Nemzetközi Aktív Felügyeleti Tanulmány: Az ösztrogén ösztetrol (E4) fogamzásgátló vizsgálata (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Indoklás és háttér: Az esztetrolt (E4) és drospirenont (DRSP) (E4/DRSP) tartalmazó kombinált orális fogamzásgátló (COC) egy új orális fogamzásgátló, amely fix dózisú E4-et (14,2 mg) és DRSP-t (3 mg) tartalmaz. Az E4 egy természetes ösztrogén, amelyet csak terhesség alatt termel a magzat mája. A progesztin DRSP-vel kombinálva a petefészek aktivitása elnyomódik, és kevésbé befolyásolja a májparamétereket és a vérzéscsillapítást, mint az etinilösztradiol (EE) és a levonorgesztrel (LNG) vagy az EE és a DRSP kombinációi. Az E4/DRSP kombináció már több helyen is forgalomba hozatali engedélyt kapott, köztük az Amerikai Egyesült Államokban (USA). A javasolt tanulmány az E4/DRSP forgalomba hozatalát követő, az 505(o) szakasz szerinti követelményeivel foglalkozik, válaszul az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) kérésére.

A vénás thromboembolia (VTE) és az artériás thromboembolia (ATE) kockázatát illetően két elsődleges társ-összehasonlításra kerül sor: az E4/DRSP új használói a nem DRSP COC-okkal szemben (amelyek LNG-t, noretiszteron/noretindron-acetátot [NETA] és norgesztimátot tartalmaznak. NGM] EE-vel kombinálva) és E4/DRSP kontra egyéb DRSP-tartalmú termékek (EE/DRSP) a reproduktív korú nők körében, akik elsősorban fogamzásgátló okokból COC-t használnak. Megfelelő számú elhízott nőt fognak bevonni az elemzésbe az Egyesült Államok lakosságából. A vizsgálat megfelelő erővel rendelkezik ahhoz, hogy kizárja a VTE kockázatának 2,0-szeres növekedését mind az E4/DRSP kontra non-DRSP COC, mind az E4/DRSP vs. EE/DRSP COC elemzések esetében.

Kutatási kérdés és célkitűzések: A tanulmány elsődleges célja az E4/DRSP és az EE/DRSP és az E4/DRSP kockázatainak jellemzése és összehasonlítása az EE/LNG, EE/NETA és EE/NGM kombinációkat használók egyesített csoportjával. (DRSP-t nem tartalmazó COC-ok) egy olyan vizsgálati populációban, amelyben e készítményeket a rutin klinikai gyakorlatban ténylegesen használták. A fő érdeklődésre számot tartó klinikai kimenetel a VTE. A másodlagos célkitűzések közé tartozik a nem kívánt terhesség előfordulásának mérése, az ATE, az alsó végtagok mélyvénás trombózisa (DVT) és a tüdőembólia (PE) kockázatának felmérése, a gyógyszerhasználati mintázat leírása, valamint a VTE és ATE kiindulási kockázatának leírása.

A vizsgálat felépítése: Az INAS-SEECS tanulmány egy összehasonlító, prospektív, aktív felügyeleti vizsgálat, amely három kohortot követ. A csoportok a hormonális fogamzásgátlók új felhasználóiból (kezdők és újrakezdők) állnak, és két elsődleges összehasonlításra összpontosítanak: E4/DRSP versus EE/DRSP és E4/DRSP és nem DRSP COC-k. A tanulmány nem beavatkozási megközelítést alkalmaz, hogy átfogó tájékoztatást nyújtson ezekről a kezelésekről a rutin klinikai gyakorlatban. A vizsgálat résztvevőit a COC-t felíró egészségügyi szakemberek (HCP-k) nemzetközi hálózatán keresztül veszik fel, és két évig nyomon követik őket. Minden érdeklődésre számot tartó eredményt a vizsgálat résztvevőivel való közvetlen kapcsolatfelvétel rögzít. Az érdeklődésre számot tartó jelentett eredményeket a kezelőorvosok és/vagy a vonatkozó forrásdokumentumok hitelesítik. Az érdeklődésre számot tartó eredmények „megerősített” és „nem megerősített” kategóriába való besorolását elvakult, független elbírálás ellenőrzi.

Népesség: Körülbelül 68 100 vizsgálati résztvevőt (22 700 E4/DRSP, 22 700 EE/DRSP és 22 700 EE/LNG, EE/NETA és EE/NGM felhasználó) vesznek fel a COC-t felíró HCP-k hálózatán keresztül az Egyesült Államokban. Minden olyan új felhasználó (legalább két hónapos szünettel kezdő és újrakezdő), aki részt kíván venni az E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA vagy EE/NGM kezelésében, részt vehet a vizsgálatban. A testtömeg-index (BMI) kategóriák megoszlását a toborzási időszakban figyelemmel kísérik, szükség esetén kvótát vezetnek be. Mindazonáltal azokat a nőket, akik hat héttel a kezelés megkezdése előtt szültek, kizárják a vizsgálatból. Azok a résztvevők, akiknek korábban rákos diagnózisa (kevesebb mint hat hónapja) és VTE-je (kórtörténete VTE a vizsgálatba való belépéskor), valamint az antikoagulánsokat szedő résztvevők ki lesznek zárva a VTE elsődleges elemzéséből. Az érzékenységi elemzések során azonban figyelembe veszik őket.

Változók: Az elsődleges végpont meghatározására szolgáló változó az új VTE előfordulása a követés során. Két társ-elsődleges összehasonlítást vizsgálunk meg; az E4/DRSP és az EE/DRSP, valamint az E4/DRSP és a nem DRSP COC felhasználók között. A másodlagos végpontok meghatározására szolgáló változók közé tartozik az ATE, az alsó végtagok MVT előfordulása, a PE és a nem kívánt terhesség. A felhasználók kiindulási kockázati profiljának jellemzésére szolgáló változók a kiindulási populáció jellemzői, beleértve a BMI-t és a dohányzási állapotot, a társadalmi-gazdasági tényezőket, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelést, valamint a reproduktív, fogamzásgátlási és kórtörténetet.

Adatforrások: Az INAS-SEECS egy terepvizsgálat, amely magában foglalja a COC-k expozícióját és az érdeklődésre számot tartó klinikai eredmények előfordulását kérdőívek kitöltésével a kiinduláskor (a vizsgálatba való belépés) és a nyomon követés során (6, 12, 18 és 24 hónappal a vizsgálat után). alapvonal), a lehetséges zavaró tényezők és a lehetséges hatásmódosítók mellett. A vizsgálatban részt vevők három és kilenc hónapos elteltével emlékeztető e-mailt kapnak, hogy javítsák a saját maguk által közölt információk pontosságát. Az érdeklődésre számot tartó klinikai kimenetel előfordulásának orvosi megerősítését kérik a részt vevő HCP-től és/vagy a vizsgálatban résztvevőtől (pl. diagnosztikai jelentés, mentesítési levél).

A vizsgálat mérete: A mintanagyság számítása EE/DRSP esetén 9 VTE/10 000 nőév (WY), EE/LNG, EE/NETA és EE/NGM esetén pedig 9 VTE/10 000 WY feltételezett előfordulási arányán alapul. Összesen 68 100 nőt (22 700 E4/DRSP felhasználó, 22 700 EE/DRSP felhasználó és 15 000 EE/LNG felhasználó, plusz 7 700 EE/NETA és EE/NGM felhasználó) vesznek fel három éven belül, és két évig követik nyomon a kezelés betartását. , a kezelés leállítása/váltása és a nyomon követés elvesztése (LTFU)/lemorzsolódás 20%-os arányban. A mintaméret-számítások azt mutatják, hogy körülbelül 109 000 WY megfigyelés statisztikailag elegendő (teljesítmény = 80%, α = 0,025 egyoldalú, allokációs arány 1:1) ahhoz, hogy kizárja a 2,0-szeres VTE kockázatot az E4/DRSP-használóknál az EE-t használókhoz képest /DRSP és E4/DRSP felhasználók számára a nem DRSP COC (azaz EE/LNG, EE/NETA és EE/NGM) felhasználóihoz képest.

Adatelemzés: A végső elemzések tartalmazni fogják mind a „kezelt állapotban” (AT), mind a „kezelési szándék” (ITT) elemzést. Minden jogosult nő az ITT és az AT populációba kerül az alapvonalon. Csak a nyomon követési információkkal rendelkező nőket veszik figyelembe a longitudinális elemzésben. Azok a nők, akik soha nem kezdték meg az előírt kiindulási gyógyszeres kezelést, figyelembe veszik az ITT-analízist, de kizárják őket az AT-elemzésből. A populáció jellemzőit, például a társadalmi-gazdasági tényezőket, a szaporodási, fogamzásgátlási anamnézis és a kórtörténet paramétereit leíró jelleggel összefoglaljuk, és felhasználjuk a kezelési különbségek valószínűségének becslésére. Az elsődleges elemzéshez egy marginális strukturális Cox-modellt (MSM) alkalmaznak a kezelés és a cenzúra fordított valószínűségi súlyozásával (IPW). A VTE kockázatának kockázati arányait a megfelelő 95%-os konfidencia intervallumokkal kell megadni. Az E4/DRSP nem-inferioritásának megállapítására akkor kerül sor, ha a korrigált VTE-kockázati arány (HRVTE) pontbecslésének felső konfidenciahatára mindkét összehasonlítás esetében az előre meghatározott HRni=2 nem-inferiority határérték alatt van (HR az E4/DRSP vs. Az EE/DRSP ÉS az E4/DRSP és a nem DRSP COC-k kevesebb 2,0). Ha kimutatható az E4/DRSP nem rosszabb, az EE/DRSP vagy a nem DRSP COC-okkal szembeni felsőbbrendűsége ezt követően kerül értékelésre.

Mérföldkövek: Az INAS-SEECS vizsgálat várhatóan 2023. december 12-én kezdődik, miután az FDA jóváhagyta a protokollt. A záró vizsgálati jelentés 2029.12.20-án lesz elérhető.