International Active Surveillance Study: Safety of Estrogen Estetrol (E4) Prevensjonsstudie (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Begrunnelse og bakgrunn: Det kombinerte orale prevensjonsmiddelet (COC) som inneholder estetrol (E4) og drospirenon (DRSP) (E4/DRSP) er et nytt oralt prevensjonsmiddel som inneholder en fast dose på E4 (14,2 mg) og DRSP (3 mg). E4 er et naturlig østrogen som kun produseres under graviditet av fosterets lever. Når det kombineres med progestin DRSP, undertrykkes ovarieaktivitet, og det er mindre innvirkning på leverparametre og hemostase sammenlignet med kombinasjoner av etinyløstradiol (EE) og levonorgestrel (LNG) eller EE og DRSP. E4/DRSP-kombinasjonen har nå fått markedsføringstillatelse på flere steder, inkludert USA (USA). Den foreslåtte studien vil ta for seg krav etter markedsføring for E4/DRSP under paragraf 505(o) som svar på Food and Drug Administration (FDA) forespørsel.

To ko-primære sammenligninger vil bli utført angående risikoen for venøs tromboemboli (VTE) og arteriell tromboemboli (ATE): nye brukere av E4/DRSP vs. ikke-DRSP p-piller (som består av LNG, noretisteron/noretindronacetat [NETA] og norgestimate [ NGM] i kombinasjon med EE) og E4/DRSP vs. andre DRSP-holdige produkter (EE/DRSP) blant kvinner i reproduktiv alder som bruker p-piller primært av prevensjonsmessige årsaker. Et tilstrekkelig antall overvektige kvinner i den amerikanske befolkningen vil bli inkludert for analyse. Studien vil ha tilstrekkelig kraft til å utelukke en 2,0 ganger økning i risikoen for VTE for både E4/DRSP kontra ikke-DRSP COCs, og E4/DRSP vs. EE/DRSP COCs analyser.

Forskningsspørsmål og -mål: Hovedmålet med studien er å karakterisere og sammenligne risikoene ved E4/DRSP med EE/DRSP og E4/DRSP med en samlet kohort av brukere av EE/LNG, EE/NETA og EE/NGM kombinasjoner (ikke-DRSP-holdige p-piller) i en studiepopulasjon av faktiske brukere av disse preparatene under rutinemessig klinisk praksis. Det viktigste kliniske resultatet av interesse er VTE. Sekundære mål inkluderer å måle forekomsten av utilsiktet graviditet, vurdere risikoen for ATE, dyp venetrombose (DVT) i underekstremitetene og lungeemboli (PE), beskrive mønsteret for bruk av medikamenter og beskrive grunnlinjerisikoen for VTE og ATE.

Studiedesign: INAS-SEECS-studien er en komparativ, prospektiv, aktiv overvåkingsstudie som følger tre kohorter. Kohortene består av nye brukere (startere og restartere) av hormonelle prevensjonsmidler og fokuserer på to ko-primære sammenligninger: E4/DRSP versus EE/DRSP og E4/DRSP versus ikke-DRSP COCs. Studien bruker en ikke-intervensjonell tilnærming for å gi omfattende informasjon om disse behandlingene i en rutinemessig klinisk praksis. Studiedeltakere vil bli registrert via et internasjonalt nettverk av COC-forskrivende helsepersonell (HCP) og fulgt opp i to år. Alle resultater av interesse vil bli fanget opp ved direkte kontakt med studiedeltakerne. Rapporterte resultater av interesse vil bli validert via behandlende leger og/eller relevante kildedokumenter. Klassifiseringen av utfall av interesse i "bekreftet" og "ikke bekreftet" vil bli verifisert ved blindet uavhengig avgjørelse.

Befolkning: Omtrent 68 100 studiedeltakere (22 700 E4/DRSP, 22 700 EE/DRSP og 22 700 EE/LNG-, EE/NETA- og EE/NGM-brukere) vil bli rekruttert via et nettverk av COC-forskrivende HCPer i USA. Alle nye brukere (startere og omstartere med minst to måneders pause) foreskrevet E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA eller EE/NGM som er villige til å delta, kan være kvalifisert for registrering i studien. Fordelingen av kroppsmasseindeks (BMI) kategorier vil bli overvåket i rekrutteringsperioden, og om nødvendig vil det innføres en kvote. Kvinner som har født seks uker før behandlingsstart vil imidlertid bli ekskludert fra studien. Deltakere med en tidligere kreftdiagnose (mindre enn seks måneder) og en tidligere VTE (medisinsk historie med VTE ved studiestart) og de som bruker antikoagulantia vil bli ekskludert fra den primære analysen av VTE. De vil imidlertid bli vurdert i sensitivitetsanalysene.

Variabler: Variabelen for å bestemme det primære endepunktet er forekomsten av en ny VTE under oppfølging. To ko-primære sammenligninger vil bli undersøkt; mellom E4/DRSP versus EE/DRSP og mellom E4/DRSP versus ikke-DRSP COC-brukere. Variabler for å bestemme de sekundære endepunktene inkluderer forekomsten av ATE, DVT i nedre ekstremiteter, PE og utilsiktede graviditeter. Variabler for å karakterisere grunnlinjerisikoprofilen til brukere er baselinepopulasjonskarakteristika, inkludert BMI og røykestatus, sosioøkonomiske faktorer, samtidig medisinering og reproduksjons-, prevensjons- og medisinske historier.

Datakilder: INAS-SEECS er en feltstudie som involverer eksponering for p-piller og forekomsten av kliniske resultater av interesse ved å fylle ut spørreskjemaer ved baseline (studieinngang) og oppfølging (ved 6, 12, 18 og 24 måneder etter- baseline), i tillegg til potensielle forvirrende faktorer og potensielle effektmodifikatorer. Studiedeltakere vil få tilsendt en e-postpåminnelse etter tre og ni måneder for å forbedre nøyaktigheten til egenrapportert informasjon. Medisinsk bekreftelse på forekomsten av et klinisk resultat av interesse vil bli innhentet fra den behandlende helsepersonellet og/eller studiedeltakeren (f.eks. diagnostisk rapport, utskrivningsbrev).

Studiestørrelse: Beregningen av utvalgsstørrelsen er basert på en antatt insidensrate på ni VTE per 10 000 kvinneår (WY) for EE/DRSP og ni VTE per 10 000 WY for EE/LNG, EE/NETA og EE/NGM. Totalt 68 100 kvinner (22 700 E4/DRSP-brukere, 22 700 EE/DRSP-brukere og 15 000 EE/LNG-brukere pluss 7 700 EE/NETA- og EE/NGM-brukere) vil bli rekruttert innen tre år og følges opp i to år med tanke på behandlingsoverholdelse , behandlingsstopp/bytte og tapt-til-oppfølging (LTFU)/frafall med en hastighet på 20 %. Prøvestørrelsesberegninger viser at omtrent 109 000 WY observasjon er statistisk tilstrekkelig (kraft=80 %, α=0,025 ensidig, allokeringshastighet 1:1) for å utelukke en 2,0 ganger VTE-risiko for E4/DRSP-brukere sammenlignet med brukere av EE /DRSP og for E4/DRSP-brukere sammenlignet med brukere av ikke-DRSP COC-er (dvs. EE/LNG, EE/NETA og EE/NGM).

Dataanalyse: De endelige analysene vil inkludere både en "som-behandlet" (AT) og en "intensjon-å-behandle" (ITT) analyse. Alle kvalifiserte kvinner vil bli tildelt ITT- og AT-populasjonen ved baseline. Kun kvinner med oppfølgingsinformasjon vil bli vurdert for longitudinell analyse. Kvinner som aldri startet sin foreskrevne baseline-medisinering vil bli vurdert i ITT-analysen, men ekskludert fra AT-analysen. Befolkningskarakteristikker, for eksempel sosioøkonomiske faktorer, parametere for reproduksjon, prevensjonshistorie og sykehistorie, vil bli oppsummert beskrivende og brukt til å estimere sannsynligheten for behandlingsforskjeller. En Marginal Structural Cox Model (MSM) med Invers Probability Weighting (IPW) for behandling og sensur vil bli brukt for den primære analysen. Fareforhold for VTE-risikoen vil bli gitt med tilsvarende 95 % konfidensintervaller. Non-inferiority for E4/DRSP vil bli konkludert dersom den øvre konfidensgrensen for punktestimatet for justert VTE hazard ratio (HRVTE) er under den forhåndsdefinerte non-inferiority-grensen på HRni=2 for begge sammenligningene (HR for E4/DRSP vs. EE/DRSP OG E4/DRSP kontra ikke-DRSP COC er mindre 2,0). Hvis ikke-underlegenhet av E4/DRSP kan påvises, vil overlegenhet i forhold til EE/DRSP eller ikke-DRSP COCs senere bli evaluert.

Milepæler: INAS-SEECS-studien forventes å starte i 12/2023 etter FDA-godkjenning av protokollen. Den endelige studierapporten vil være tilgjengelig i 12/2029.