Estudo Internacional de Vigilância Ativa: Estudo Contraceptivo de Segurança do Estetrol Estrogênio (E4) (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Justificativa e antecedentes: O contraceptivo oral combinado (COC) contendo estetrol (E4) e drospirenona (DRSP) (E4/DRSP) é um novo contraceptivo oral contendo uma dose fixa de E4 (14,2 mg) e DRSP (3 mg). E4 é um estrogênio natural produzido apenas durante a gravidez pelo fígado fetal. Quando combinada com a progestina DRSP, a atividade ovariana é suprimida e há menos impacto nos parâmetros hepáticos e na hemostasia em comparação com combinações de etinilestradiol (EE) e levonorgestrel (LNG) ou EE e DRSP. A combinação E4/DRSP já recebeu autorização de comercialização em vários locais, incluindo os Estados Unidos da América (EUA). O estudo proposto abordará os requisitos pós-comercialização para E4/DRSP sob a seção 505(o) em resposta à solicitação da Food and Drug Administration (FDA).

Duas comparações co-primárias serão realizadas em relação ao risco de tromboembolismo venoso (TEV) e tromboembolismo arterial (ATE): novos usuários de COCs E4/DRSP vs. COCs não-DRSP (compreendendo LNG, noretisterona/acetato de noretindrona [NETA] e norgestimato [ NGM] em combinação com EE) e E4/DRSP versus outros produtos contendo DRSP (EE/DRSP) entre mulheres em idade reprodutiva que usam AOCs principalmente por razões contraceptivas. Um número adequado de mulheres obesas na população dos EUA será incluído para análise. O estudo terá poder adequado para descartar um aumento de 2,0 vezes no risco de TEV para ambos os COCs E4/DRSP vs. COCs não-DRSP, e as análises de COCs E4/DRSP vs. EE/DRSP.

Questão e objetivos da pesquisa: O objetivo principal do estudo é caracterizar e comparar os riscos de E4/DRSP com EE/DRSP e E4/DRSP com uma coorte agrupada de usuários de combinações de EE/GNL, EE/NETA e EE/NGM (AOCs não contendo DRSP) em uma população de estudo de usuárias reais dessas preparações na prática clínica de rotina. O principal desfecho clínico de interesse é o TEV. Os objetivos secundários incluem medir a ocorrência de gravidez indesejada, avaliar o risco de ATE, trombose venosa profunda (TVP) das extremidades inferiores e embolia pulmonar (EP), descrevendo o padrão de utilização de medicamentos e descrevendo o risco basal para TEV e ATE.

Desenho do estudo: O estudo INAS-SEECS é um estudo comparativo, prospectivo e de vigilância ativa que segue três coortes. As coortes consistem em novas usuárias (iniciantes e reiniciadas) de contraceptivos hormonais e se concentram em duas comparações coprimárias: E4/DRSP versus EE/DRSP e E4/DRSP versus AOCs não-DRSP. O estudo usa uma abordagem não intervencionista para fornecer informações abrangentes sobre esses tratamentos em um ambiente de prática clínica de rotina. Os participantes do estudo serão inscritos por meio de uma rede internacional de profissionais de saúde (HCPs) prescritores de COC e acompanhados por dois anos. Todos os resultados de interesse serão capturados por contato direto com os participantes do estudo. Os resultados de interesse relatados serão validados por meio de médicos assistentes e/ou documentos de origem relevantes. A classificação dos resultados de interesse em 'confirmados' e 'não confirmados' será verificada por julgamento independente cego.

População: Aproximadamente 68.100 participantes do estudo (22.700 usuários de E4/DRSP, 22.700 EE/DRSP e 22.700 usuários de EE/LNG, EE/NETA e EE/NGM) serão recrutados por meio de uma rede de profissionais de saúde que prescrevem COC nos EUA. Todos os novos usuários (iniciantes e reiniciadores com pelo menos dois meses de intervalo) prescritos E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA ou EE/NGM que desejam participar podem ser elegíveis para inscrição no estudo. A distribuição das categorias de índice de massa corporal (IMC) será monitorada durante o período de recrutamento e, se necessário, será introduzida uma cota. No entanto, as mulheres que deram à luz seis semanas antes do início do tratamento serão excluídas do estudo. Participantes com diagnóstico prévio de câncer (menos de seis meses) e TEV prévio (histórico médico de TEV no início do estudo) e aqueles em uso de anticoagulantes serão excluídos da análise primária de TEV. Contudo, serão considerados nas análises de sensibilidade.

Variáveis: A variável para determinar o desfecho primário é a ocorrência de um novo TEV durante o acompanhamento. Duas comparações coprimárias serão investigadas; entre usuários de COC E4/DRSP versus EE/DRSP e entre usuários de COC E4/DRSP versus não-DRSP. As variáveis ​​para determinar os desfechos secundários incluem a ocorrência de TEA, TVP das extremidades inferiores, EP e gravidezes indesejadas. As variáveis ​​​​para caracterizar o perfil de risco inicial dos usuários são as características iniciais da população, incluindo IMC e tabagismo, fatores socioeconômicos, medicação concomitante e históricos reprodutivos, contraceptivos e médicos.

Fontes de dados: O INAS-SEECS é um estudo de campo que envolve a exposição a AOCs e a ocorrência de resultados clínicos de interesse através do preenchimento de questionários no início do estudo (início do estudo) e no acompanhamento (aos 6, 12, 18 e 24 meses pós- linha de base), além de potenciais fatores de confusão e potenciais modificadores de efeito. Os participantes do estudo receberão um e-mail de lembrete aos três e nove meses para aumentar a precisão das informações auto-relatadas. A confirmação médica da ocorrência de um resultado clínico de interesse será solicitada ao profissional de saúde responsável e/ou participante do estudo (por exemplo, relatório de diagnóstico, carta de alta).

Tamanho do estudo: O cálculo do tamanho da amostra é baseado em uma taxa de incidência presumida de nove TEV por 10.000 mulheres-ano (WY) para EE/DRSP e nove TEV por 10.000 WY para EE/LNG, EE/NETA e EE/NGM. Um total de 68.100 mulheres (22.700 usuárias de E4/DRSP, 22.700 usuárias de EE/DRSP e 15.000 usuárias de EE/LNG mais 7.700 usuárias de EE/NETA e EE/NGM) serão recrutadas dentro de três anos e acompanhadas por dois anos considerando a adesão ao tratamento , interrupção/troca de tratamento e perda de acompanhamento (LTFU)/abandono a uma taxa de 20%. Os cálculos do tamanho da amostra mostram que aproximadamente 109.000 WY de observação são estatisticamente suficientes (poder = 80%, α = 0,025 unilateral, taxa de alocação 1:1) para excluir um risco de TEV de 2,0 vezes para usuários de E4/DRSP em comparação com usuários de EE /DRSP e para usuários E4/DRSP em comparação com usuários de COCs não-DRSP (ou seja, EE/GNL, EE/NETA e EE/NGM).

Análise de dados: As análises finais incluirão uma análise "conforme tratado" (AT) e uma análise de "intenção de tratar" (ITT). Todas as mulheres elegíveis serão atribuídas à população ITT e AT no início do estudo. Somente mulheres com informações de acompanhamento serão consideradas para análise longitudinal. As mulheres que nunca iniciaram a medicação de base prescrita serão consideradas na análise ITT, mas excluídas da análise AT. As características da população, por exemplo, fatores socioeconômicos, parâmetros de história reprodutiva, contraceptiva e história médica, serão resumidas descritivamente e usadas para estimar a probabilidade de diferenças de tratamento. Um modelo estrutural marginal de Cox (MSM) com ponderação de probabilidade inversa (IPW) de tratamento e censura será aplicado para a análise primária. As taxas de risco para o risco de TEV serão fornecidas com intervalos de confiança correspondentes de 95%. A não inferioridade de E4/DRSP será concluída se o limite de confiança superior para a estimativa pontual da taxa de risco de TEV ajustada (HRVTE) estiver abaixo do limite de não inferioridade predefinido de HRni=2 para ambas as comparações (HR para E4/DRSP vs. EE/DRSP E E4/DRSP vs. COCs não-DRSP é inferior a 2,0). Se a não inferioridade do E4/DRSP puder ser demonstrada, a superioridade aos COCs EE/DRSP ou não-DRSP será avaliada posteriormente.

Marcos: O estudo INAS-SEECS está previsto para começar em 12/2023 após a aprovação do protocolo pela FDA. O relatório final do estudo estará disponível em 12/2029.