Internationell Active Surveillance Study: Safety of Estrogen Estetrol (E4) Contraceptive Study (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Motiv och bakgrund: Det kombinerade orala preventivmedlet (COC) som innehåller estetrol (E4) och drospirenon (DRSP) (E4/DRSP) är ett nytt oralt preventivmedel som innehåller en fast dos av E4 (14,2 mg) och DRSP (3 mg). E4 är ett naturligt östrogen som endast produceras av fostrets lever under graviditeten. I kombination med progestin DRSP undertrycks äggstocksaktiviteten och det är mindre påverkan på leverparametrar och hemostas jämfört med kombinationer av etinylestradiol (EE) och levonorgestrel (LNG) eller EE och DRSP. Kombinationen E4/DRSP har nu fått försäljningstillstånd på flera platser, inklusive USA (USA). Den föreslagna studien kommer att behandla krav på E4/DRSP efter utsläppandet på marknaden enligt avsnitt 505(o) som svar på Food and Drug Administrations (FDA) begäran.

Två ko-primära jämförelser kommer att göras avseende risken för venös tromboembolism (VTE) och arteriell tromboembolism (ATE): nya användare av E4/DRSP kontra icke-DRSP p-piller (som omfattar LNG, noretisteron/noretindronacetat [NETA] och norgestimate [ NGM] i kombination med EE) och E4/DRSP kontra andra DRSP-innehållande produkter (EE/DRSP) bland kvinnor i fertil ålder som använder p-piller främst av preventivmedelsskäl. Ett tillräckligt antal överviktiga kvinnor i den amerikanska befolkningen kommer att inkluderas för analys. Studien kommer att ha tillräcklig kraft för att utesluta en 2,0-faldig ökning av risken för VTE för både E4/DRSP kontra icke-DRSP COCs, och E4/DRSP kontra EE/DRSP COCs analyser.

Forskningsfråga och mål: Det primära syftet med studien är att karakterisera och jämföra riskerna med E4/DRSP med EE/DRSP och E4/DRSP med en poolad kohort av användare av EE/LNG, EE/NETA och EE/NGM kombinationer (icke-DRSP-innehållande p-piller) i en studiepopulation av faktiska användare av dessa preparat under rutinmässig klinisk praxis. Det huvudsakliga kliniska resultatet av intresse är VTE. Sekundära mål inkluderar att mäta förekomsten av oavsiktlig graviditet, bedöma risken för ATE, djup ventrombos (DVT) i de nedre extremiteterna och lungemboli (PE), beskriva läkemedelsanvändningsmönstret och beskriva baslinjerisken för VTE och ATE.

Studiedesign: INAS-SEECS-studien är en jämförande, prospektiv, aktiv övervakningsstudie som följer tre kohorter. Kohorterna består av nya användare (startare och återstartare) av hormonella preventivmedel och fokuserar på två ko-primära jämförelser: E4/DRSP kontra EE/DRSP och E4/DRSP kontra icke-DRSP COC. Studien använder en icke-interventionell metod för att tillhandahålla omfattande information om dessa behandlingar i en rutinmässig klinisk praxis. Studiedeltagare kommer att registreras via ett internationellt nätverk av COC-förskrivande vårdpersonal (HCP) och följas upp i två år. Alla resultat av intresse kommer att fångas genom direktkontakt med studiedeltagarna. Rapporterade resultat av intresse kommer att valideras via behandlande läkare och/eller relevanta källdokument. Klassificeringen av resultat av intresse i "bekräftade" och "ej bekräftade" kommer att verifieras genom blindad oberoende bedömning.

Population: Cirka 68 100 studiedeltagare (22 700 E4/DRSP, 22 700 EE/DRSP och 22 700 EE/LNG, EE/NETA och EE/NGM användare) kommer att rekryteras via ett nätverk av COC-förskrivande HCP:er i USA. Alla nya användare (startare och omstartare med minst två månaders uppehåll) som ordinerats E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA eller EE/NGM som är villiga att delta kan vara berättigade till registrering i studien. Fördelningen av BMI-kategorier kommer att övervakas under rekryteringsperioden och vid behov kommer en kvot att införas. Kvinnor som har fött barn sex veckor innan behandlingen startar kommer dock att uteslutas från studien. Deltagare med en tidigare cancerdiagnos (mindre än sex månader) och en tidigare VTE (medicinsk historia av VTE vid studiestart) och de som använder antikoagulantia kommer att uteslutas från den primära analysen av VTE. De kommer dock att beaktas i känslighetsanalyserna.

Variabler: Variabeln för att fastställa den primära endpointen är förekomsten av en ny VTE under uppföljning. Två samprimära jämförelser kommer att undersökas; mellan E4/DRSP kontra EE/DRSP och mellan E4/DRSP kontra icke-DRSP COC-användare. Variabler för att bestämma de sekundära effektmåtten inkluderar förekomsten av ATE, DVT i de nedre extremiteterna, PE och oavsiktliga graviditeter. Variabler för att karakterisera baslinjeriskprofilen för användare är baselinepopulationsegenskaper, inklusive BMI och rökstatus, socioekonomiska faktorer, samtidig medicinering och reproduktiv, preventivmedel och medicinsk historia.

Datakällor: INAS-SEECS är en fältstudie som innebär exponering för p-piller och förekomsten av kliniska resultat av intresse genom att fylla i frågeformulär vid baslinjen (studieinträde) och uppföljning (6, 12, 18 och 24 månader efter- baslinje), förutom potentiella störande faktorer och potentiella effektmodifierare. Studiedeltagare kommer att skickas en påminnelse via e-post efter tre och nio månader för att förbättra riktigheten av självrapporterad information. Medicinsk bekräftelse på förekomsten av ett kliniskt resultat av intresse kommer att begäras från den behandlande hälsovårdspersonalen och/eller studiedeltagaren (t.ex. diagnostisk rapport, utskrivningsbrev).

Studiestorlek: Beräkningen av urvalsstorleken baseras på en antagen incidens på nio VTE per 10 000 kvinnoår (WY) för EE/DRSP och nio VTE per 10 000 WY för EE/LNG, EE/NETA och EE/NGM. Totalt 68 100 kvinnor (22 700 E4/DRSP-användare, 22 700 EE/DRSP-användare och 15 000 EE/LNG-användare plus 7 700 EE/NETA- och EE/NGM-användare) kommer att rekryteras inom tre år och följas upp i två år med hänsyn till behandlingsföljsamhet , avbrytande/byte av behandling och förlorad uppföljning (LTFU)/bortfall med en hastighet av 20 %. Provstorleksberäkningar visar att ungefär 109 000 WY observation är statistiskt tillräckligt (effekt=80 %, α=0,025 ensidig, allokeringshastighet 1:1) för att utesluta en 2,0-faldig VTE-risk för E4/DRSP-användare jämfört med användare av EE /DRSP och för E4/DRSP-användare jämfört med användare av icke-DRSP COC (dvs. EE/LNG, EE/NETA och EE/NGM).

Dataanalys: De slutliga analyserna kommer att innehålla både en "som-behandlad" (AT) och en "intention-to-treat" (ITT) analys. Alla kvalificerade kvinnor kommer att tilldelas ITT- och AT-populationen vid baslinjen. Endast kvinnor med uppföljningsinformation kommer att övervägas för longitudinell analys. Kvinnor som aldrig påbörjat sin ordinerade baslinjemedicinering kommer att beaktas i ITT-analysen men exkluderas från AT-analysen. Populationsegenskaper, t.ex. socioekonomiska faktorer, parametrar för reproduktion, preventivmedelshistoria och medicinsk historia, kommer att sammanfattas beskrivande och användas för att uppskatta sannolikheten för behandlingsskillnader. En Marginal Structural Cox Model (MSM) med Invers Probability Weighting (IPW) för behandling och censur kommer att tillämpas för den primära analysen. Hazard ratios för VTE-risken kommer att tillhandahållas med motsvarande 95 % konfidensintervall. Non-inferiority för E4/DRSP kommer att fastställas om den övre konfidensgränsen för punktuppskattningen av den justerade VTE hazard ratio (HRVTE) är under den fördefinierade non-inferiority-gränsen på HRni=2 för båda jämförelserna (HR för E4/DRSP vs. EE/DRSP OCH E4/DRSP kontra icke-DRSP COC är mindre 2,0). Om icke-underlägsenhet för E4/DRSP kunde påvisas, kommer överlägsenhet gentemot EE/DRSP eller icke-DRSP COC att utvärderas därefter.

Milstolpar: INAS-SEECS-studien förväntas starta 12/2023 efter att FDA har godkänt protokollet. Den slutliga studierapporten kommer att finnas tillgänglig 12/2029.