Internationale actieve surveillancestudie: Veiligheid van oestrogeen Estetrol (E4) anticonceptiestudie (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Reden en achtergrond: Het gecombineerde orale anticonceptivum (COC) dat estetrol (E4) en drospirenon (DRSP) (E4/DRSP) bevat, is een nieuw oraal anticonceptivum dat een vaste dosis E4 (14,2 mg) en DRSP (3 mg) bevat. E4 is een natuurlijk oestrogeen dat alleen tijdens de zwangerschap door de foetale lever wordt geproduceerd. Wanneer gecombineerd met het progestageen DRSP wordt de ovariële activiteit onderdrukt en is er minder impact op de leverparameters en hemostase in vergelijking met combinaties van ethinylestradiol (EE) en levonorgestrel (LNG) of EE en DRSP. De E4/DRSP-combinatie heeft nu een vergunning voor het in de handel brengen gekregen op meerdere locaties, waaronder de Verenigde Staten van Amerika (VS). Het voorgestelde onderzoek zal ingaan op de vereisten na het op de markt brengen van E4/DRSP onder sectie 505(o) in reactie op het verzoek van de Food and Drug Administration (FDA).

Er zullen twee co-primaire vergelijkingen worden uitgevoerd met betrekking tot het risico op veneuze trombo-embolie (VTE) en arteriële trombo-embolie (ATE): nieuwe gebruikers van E4/DRSP vs. niet-DRSP COC’s (bestaande uit LNG, norethisteron/norethindronacetaat [NETA] en norgestimaat [ NGM] in combinatie met EE) en E4/DRSP versus andere DRSP-bevattende producten (EE/DRSP) bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die COC’s gebruiken, voornamelijk om anticonceptieredenen. Een voldoende aantal zwaarlijvige vrouwen in de Amerikaanse bevolking zal voor analyse worden opgenomen. Het onderzoek zal voldoende power hebben om een ​​2,0-voudige toename van het risico op VTE uit te sluiten voor zowel de E4/DRSP vs. niet-DRSP COC's, als de E4/DRSP vs. EE/DRSP COC's analyses.

Onderzoeksvraag en doelstellingen: Het primaire doel van het onderzoek is het karakteriseren en vergelijken van de risico’s van E4/DRSP met EE/DRSP en E4/DRSP met een gepoold cohort van gebruikers van EE/LNG-, EE/NETA- en EE/NGM-combinaties (niet-DRSP-bevattende COC’s) in een onderzoekspopulatie van daadwerkelijke gebruikers van deze preparaten in de routinematige klinische praktijk. De belangrijkste klinische uitkomst die van belang is, is VTE. Secundaire doelstellingen zijn onder meer het meten van het optreden van onbedoelde zwangerschap, het beoordelen van het risico op ATE, diepe veneuze trombose (DVT) van de onderste ledematen en longembolie (PE), het beschrijven van het medicijngebruikspatroon en het beschrijven van het basisrisico voor VTE en ATE.

Studieopzet: De INAS-SEECS-studie is een vergelijkende, prospectieve, actieve surveillancestudie die drie cohorten volgt. De cohorten bestaan ​​uit nieuwe gebruikers (starters en herstarters) van hormonale anticonceptiva en richten zich op twee co-primaire vergelijkingen: E4/DRSP versus EE/DRSP en E4/DRSP versus niet-DRSP-COC's. De studie maakt gebruik van een niet-interventionele aanpak om uitgebreide informatie te verschaffen over deze behandelingen in een routinematige klinische praktijkomgeving. Deelnemers aan het onderzoek zullen worden ingeschreven via een internationaal netwerk van door het COC voorschrijvende gezondheidszorgprofessionals (HCP’s) en gedurende twee jaar worden gevolgd. Alle interessante uitkomsten zullen worden vastgelegd door direct contact met de studiedeelnemers. Gerapporteerde uitkomsten die van belang zijn, worden gevalideerd via behandelende artsen en/of relevante brondocumenten. De classificatie van interessante uitkomsten in 'bevestigd' en 'niet bevestigd' zal worden geverifieerd door geblindeerde, onafhankelijke beoordeling.

Bevolking: Ongeveer 68.100 deelnemers aan het onderzoek (22.700 E4/DRSP-, 22.700 EE/DRSP- en 22.700 EE/LNG-, EE/NETA- en EE/NGM-gebruikers) zullen worden gerekruteerd via een netwerk van COC-voorschrijvende zorgverleners in de VS. Alle nieuwe gebruikers (starters en herstarters met minimaal twee maanden pauze) die E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA of EE/NGM voorgeschreven hebben en bereid zijn deel te nemen, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. Tijdens de rekruteringsperiode zal de verdeling van de body mass index (BMI)-categorieën worden gecontroleerd en indien nodig zal een quotum worden ingevoerd. Vrouwen die zes weken vóór aanvang van de behandeling zijn bevallen, worden echter uitgesloten van het onderzoek. Deelnemers met een eerdere diagnose van kanker (minder dan zes maanden) en een eerdere VTE (medische geschiedenis van VTE bij deelname aan het onderzoek) en degenen die anticoagulantia gebruiken, worden uitgesloten van de primaire analyse van VTE. Ze zullen echter in de gevoeligheidsanalyses worden meegenomen.

Variabelen: De variabele om het primaire eindpunt te bepalen is het optreden van een nieuwe VTE tijdens de follow-up. Er zullen twee co-primaire vergelijkingen worden onderzocht; tussen E4/DRSP versus EE/DRSP en tussen E4/DRSP versus niet-DRSP COC-gebruikers. Variabelen om de secundaire eindpunten te bepalen zijn onder meer het optreden van ATE, DVT van de onderste ledematen, PE en onbedoelde zwangerschappen. Variabelen om het basisrisicoprofiel van gebruikers te karakteriseren zijn basispopulatiekenmerken, waaronder BMI en rookstatus, sociaal-economische factoren, gelijktijdige medicatie en reproductieve, anticonceptie- en medische geschiedenis.

Gegevensbronnen: De INAS-SEECS is een veldstudie die blootstelling aan combinatie-OAC’s en het optreden van klinische uitkomsten van belang omvat door het invullen van vragenlijsten bij aanvang (inclusie in het onderzoek) en follow-up (6, 12, 18 en 24 maanden na de start van het onderzoek). basislijn), naast potentiële verstorende factoren en potentiële effectmodificatoren. Deelnemers aan het onderzoek ontvangen na drie en negen maanden een herinneringsmail om de nauwkeurigheid van de zelfgerapporteerde informatie te verbeteren. Er zal medische bevestiging van het optreden van een klinische uitkomst van belang worden gevraagd aan de behandelende beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en/of aan de studiedeelnemer (bijv. diagnostisch rapport, ontslagbrief).

Onderzoeksomvang: De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op een veronderstelde incidentie van negen VTE per 10.000 vrouwjaren (WY) voor EE/DRSP en negen VTE per 10.000 WY voor EE/LNG, EE/NETA en EE/NGM. In totaal zullen binnen drie jaar 68.100 vrouwen (22.700 E4/DRSP-gebruikers, 22.700 EE/DRSP-gebruikers en 15.000 EE/LNG-gebruikers plus 7.700 EE/NETA- en EE/NGM-gebruikers) worden gerekruteerd en gedurende twee jaar worden gevolgd, rekening houdend met de therapietrouw , stoppen/overstappen van behandeling, en lost-to-follow-up (LTFU)/drop-out met een percentage van 20%. Berekeningen van de steekproefomvang laten zien dat ongeveer 109.000 WY aan observatie statistisch voldoende is (power=80%, α=0,025 eenzijdig, toewijzingspercentage 1:1) om een ​​2,0-voudig VTE-risico uit te sluiten voor E4/DRSP-gebruikers vergeleken met gebruikers van EE /DRSP en voor E4/DRSP-gebruikers vergeleken met gebruikers van niet-DRSP-COC's (d.w.z. EE/LNG, EE/NETA en EE/NGM).

Gegevensanalyse: De uiteindelijke analyses omvatten zowel een "as-treated" (AT) als een "intention-to-treat" (ITT) analyse. Alle in aanmerking komende vrouwen worden bij aanvang toegewezen aan de ITT- en AT-populatie. Alleen vrouwen met vervolginformatie komen in aanmerking voor longitudinale analyse. Vrouwen die nooit met de voorgeschreven basismedicatie zijn begonnen, worden in de ITT-analyse meegenomen, maar uitgesloten van de AT-analyse. Bevolkingskenmerken, bijvoorbeeld sociaal-economische factoren, reproductieve parameters, anticonceptiegeschiedenis en medische geschiedenis, zullen beschrijvend worden samengevat en gebruikt om de waarschijnlijkheid van behandelingsverschillen te schatten. Voor de primaire analyse zal een Marginaal Structureel Cox-model (MSM) met Inverse Probability Weighting (IPW) van behandeling en censuur worden toegepast. Hazard ratio's voor het VTE-risico zullen worden verstrekt met overeenkomstige betrouwbaarheidsintervallen van 95%. Er wordt geconcludeerd dat er geen sprake is van non-inferioriteit van E4/DRSP als de bovenste betrouwbaarheidsgrens voor de puntschatting van de aangepaste VTE-risicoratio (HRVTE) lager is dan de vooraf gedefinieerde non-inferioriteitslimiet van HRni=2 voor beide vergelijkingen (HR voor E4/DRSP vs. EE/DRSP EN E4/DRSP versus niet-DRSP COC's is minder 2,0). Als de niet-inferioriteit van E4/DRSP kan worden aangetoond, zal de superioriteit ten opzichte van EE/DRSP- of niet-DRSP-COC's vervolgens worden geëvalueerd.

Mijlpalen: De INAS-SEECS-studie zal naar verwachting in 12/2023 van start gaan, na goedkeuring door de FDA van het protocol. Het definitieve onderzoeksrapport zal beschikbaar zijn in 12/2029.