Международное исследование активного наблюдения: исследование безопасности контрацептивного средства эстроген эстетрол (E4) (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Обоснование и предпосылки: Комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий эстетрол (Е4) и дроспиренон (DRSP) (E4/DRSP), представляет собой новый пероральный контрацептив, содержащий фиксированную дозу E4 (14,2 мг) и DRSP (3 мг). Е4 – это природный эстроген, вырабатываемый печенью плода только во время беременности. При сочетании с прогестином DRSP подавляется активность яичников и наблюдается меньшее влияние на параметры печени и гемостаз по сравнению с комбинациями этинилэстрадиола (ЭЭ) и левоноргестрела (ЛНГ) или ЭЭ и DRSP. Комбинация E4/DRSP в настоящее время получила разрешение на продажу во многих странах, включая Соединенные Штаты Америки (США). В предлагаемом исследовании будут рассмотрены постмаркетинговые требования к E4/DRSP в соответствии с разделом 505(o) в ответ на запрос Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).

Будут проведены два первичных сравнения риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и артериальной тромбоэмболии (АТЭ): новые пользователи E4/DRSP и КОК без DRSP (включающие ЛНГ, норэтистерон/норэтиндрон ацетат [NETA] и норгестимат). NGM] в сочетании с EE) и E4/DRSP по сравнению с другими продуктами, содержащими DRSP (EE/DRSP), среди женщин репродуктивного возраста, использующих КОК преимущественно в целях контрацепции. Для анализа будет включено достаточное количество женщин с ожирением среди населения США. Исследование будет иметь достаточную мощность, чтобы исключить 2,0-кратное увеличение риска ВТЭ как для анализа КОК E4/DRSP по сравнению с КОК без DRSP, так и для анализа КОК E4/DRSP по сравнению с EE/DRSP.

Вопрос и цели исследования: Основная цель исследования — охарактеризовать и сравнить риски E4/DRSP с EE/DRSP и E4/DRSP с объединенной когортой пользователей комбинаций EE/LNG, EE/NETA и EE/NGM. (КОК, не содержащие DRSP) в исследуемой популяции реальных пользователей этих препаратов в рамках рутинной клинической практики. Основным клиническим исходом, представляющим интерес, является ВТЭ. Вторичные цели включают измерение частоты нежелательной беременности, оценку риска тромбоэмболии глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (ЛЭ), описание схемы применения препаратов и описание исходного риска ВТЭ и тромбоэмболии артерий.

Дизайн исследования: Исследование INAS-SEECS представляет собой сравнительное, проспективное, активное эпиднадзорное исследование, охватывающее три когорты. Когорты состоят из новых пользователей (начавших и возобновляющих прием) гормональных контрацептивов и сосредоточены на двух первичных сравнениях: E4/DRSP против EE/DRSP и E4/DRSP против КОК без DRSP. В исследовании используется неинтервенционный подход для предоставления исчерпывающей информации об этих методах лечения в условиях обычной клинической практики. Участники исследования будут набраны через международную сеть медицинских работников, назначающих КОК, и будут находиться под наблюдением в течение двух лет. Все интересующие результаты будут зафиксированы при прямом контакте с участниками исследования. Сообщаемые результаты, представляющие интерес, будут подтверждены лечащими врачами и/или соответствующими первичными документами. Классификация интересующих результатов на «подтвержденные» и «неподтвержденные» будет проверена слепым независимым судебным решением.

Население: Примерно 68 100 участников исследования (22 700 пользователей E4/DRSP, 22 700 EE/DRSP и 22 700 пользователей EE/LNG, EE/NETA и EE/NGM) будут набраны через сеть медицинских работников, назначающих КОК, в США. Все новые пользователи (начинающие и возобновляющие прием с перерывом не менее двух месяцев), которым назначены E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA или EE/NGM, которые желают участвовать, могут иметь право на участие в исследовании. Распределение категорий индекса массы тела (ИМТ) будет контролироваться в период набора персонала и при необходимости будет введена квота. Однако женщины, родившие за шесть недель до начала лечения, будут исключены из исследования. Участники с предшествующим диагнозом рака (менее шести месяцев) и предшествующей ВТЭ (история ВТЭ на момент включения в исследование), а также те, кто принимает антикоагулянты, будут исключены из первичного анализа ВТЭ. Однако они будут учитываться при анализе чувствительности.

Переменные: Переменной для определения первичной конечной точки является возникновение новой ВТЭ во время наблюдения. Будут исследованы два первичных сравнения; между E4/DRSP и EE/DRSP и между E4/DRSP и пользователями COC, не поддерживающими DRSP. Переменные для определения вторичных конечных точек включают возникновение ATE, ТГВ нижних конечностей, ТЭЛА и нежелательную беременность. Переменными, характеризующими исходный профиль риска пользователей, являются исходные характеристики населения, включая ИМТ и статус курения, социально-экономические факторы, сопутствующее лечение, а также репродуктивный, противозачаточный и медицинский анамнез.

Источники данных: INAS-SEECS — это полевое исследование, в котором изучается воздействие КОК и возникновение представляющих интерес клинических исходов путем заполнения анкет на исходном уровне (вступление в исследование) и в последующем (через 6, 12, 18 и 24 месяца после окончания исследования). исходный уровень), в дополнение к потенциальным искажающим факторам и потенциальным модификаторам эффекта. Участникам исследования будет отправлено электронное письмо с напоминанием через три и девять месяцев, чтобы повысить точность информации, сообщаемой ими самими. Медицинское подтверждение возникновения интересующего клинического результата будет запрошено у лечащего врача и/или участника исследования (например, диагностический отчет, письмо о выписке).

Размер исследования: Расчет размера выборки основан на предполагаемом уровне заболеваемости девять ВТЭ на 10 000 женщин-лет (WY) для EE/DRSP и девять ВТЭ на 10 000 WY для EE/LNG, EE/NETA и EE/NGM. В общей сложности 68 100 женщин (22 700 пользователей E4/DRSP, 22 700 пользователей EE/DRSP и 15 000 пользователей EE/LNG плюс 7 700 пользователей EE/NETA и EE/NGM) будут набраны в течение трех лет и будут наблюдаться в течение двух лет с учетом соблюдения режима лечения. , прекращение лечения/переключение на лечение и прекращение наблюдения (LTFU)/выбывание в размере 20%. Расчеты размера выборки показывают, что приблизительно 109 000 WY наблюдений статистически достаточно (мощность = 80%, α = 0,025 одностороннее, коэффициент распределения 1:1), чтобы исключить 2,0-кратный риск ВТЭ для пользователей E4 / DRSP по сравнению с пользователями EE. /DRSP и для пользователей E4/DRSP по сравнению с пользователями COC, не поддерживающих DRSP (т. е. EE/LNG, EE/NETA и EE/NGM).

Анализ данных: окончательный анализ будет включать в себя как анализ «как было проведено лечение» (AT), так и анализ «назначение лечения» (ITT). Все подходящие женщины будут включены в группы ITT и AT на исходном уровне. Только женщины, имеющие последующую информацию, будут рассматриваться для продольного анализа. Женщины, которые никогда не начинали принимать прописанные им базовые лекарства, будут учитываться в анализе ITT, но исключаются из анализа AT. Популяционные характеристики, например, социально-экономические факторы, параметры репродуктивного, противозачаточного и медицинского анамнеза, будут обобщены описательно и использованы для оценки вероятности различий в лечении. Для первичного анализа будет применяться маргинальная структурная модель Кокса (MSM) с обратным взвешиванием вероятности (IPW) лечения и цензурирования. Коэффициенты рисков для риска ВТЭ будут предоставлены с соответствующими 95% доверительными интервалами. Заключение о не меньшей эффективности E4/DRSP будет сделано, если верхний доверительный предел для точечной оценки скорректированного отношения риска ВТЭ (HRVTE) окажется ниже заранее определенного предела не меньшей эффективности HRni=2 для обоих сравнений (HR для E4/DRSP против EE/DRSP И E4/DRSP по сравнению с КОК без DRSP меньше 2,0). Если будет продемонстрирована не меньшая эффективность E4/DRSP, впоследствии будет оценено превосходство над КОК EE/DRSP или не-DRSP.

Основные этапы: Ожидается, что исследование INAS-SEECS начнется в декабре 2023 года после одобрения протокола FDA. Окончательный отчет об исследовании будет доступен 12 декабря 2029 г.