Kansainvälinen aktiivisen seurannan tutkimus: Estrogeeniestetrolin (E4) turvallisuutta ehkäisytutkimus (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Perustelut ja tausta: Estetrolia (E4) ja drospirenonia (DRSP) (E4/DRSP) sisältävä yhdistelmäehkäisyvalmiste (COC) on uusi suun kautta otettava ehkäisyvalmiste, joka sisältää kiinteän annoksen E4:ää (14,2 mg) ja DRSP:tä (3 mg). E4 on luonnollinen estrogeeni, jota sikiön maksa tuottaa vain raskauden aikana. Yhdistettynä progestiini DRSP:n kanssa munasarjojen aktiivisuus suppressoituu, ja sillä on vähemmän vaikutusta maksaparametreihin ja hemostaasiin verrattuna etinyyliestradiolin (EE) ja levonorgestreelin (LNG) tai EE:n ja DRSP:n yhdistelmiin. E4/DRSP-yhdistelmä on nyt saanut myyntiluvan useissa paikoissa, mukaan lukien Amerikan yhdysvallat (USA). Ehdotettu tutkimus käsittelee E4/DRSP:n markkinoille saattamisen jälkeisiä vaatimuksia kohdan 505(o) mukaisesti vastauksena Food and Drug Administrationin (FDA) pyyntöön.

Laskimotromboembolian (VTE) ja valtimotromboembolian (ATE) riskin suhteen tehdään kaksi ensisijaista vertailua: uudet E4/DRSP-yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjät vs. ei-DRSP-yhdistelmäehkäisytabletit (sisältäen LNG:n, noretisteroni/noretindroniasetaatin [NETA] ja norgestimaatti [NETA]). NGM] yhdessä EE:n kanssa ja E4/DRSP vs. muut DRSP:tä sisältävät tuotteet (EE/DRSP) lisääntymisiässä olevilla naisilla, jotka käyttävät yhdistelmäehkäisytabletteja ensisijaisesti ehkäisytarkoituksessa. Riittävä määrä liikalihavia naisia ​​Yhdysvaltain väestöstä otetaan mukaan analyysiin. Tutkimuksessa on riittävästi tehoa, jotta se sulkee pois 2,0-kertaisen VTE-riskin kasvun sekä E4/DRSP- ja ei-DRSP-yhdistelmäehkäisytablettien että E4/DRSP vs. EE/DRSP-yhdistelmäehkäisytablettien analyyseissä.

Tutkimuskysymys ja -tavoitteet: Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on karakterisoida ja verrata E4/DRSP:n riskejä EE/DRSP:n ja E4/DRSP:n kanssa yhdistetyn EE/LNG-, EE/NETA- ja EE/NGM-yhdistelmien käyttäjien kohortin kanssa. (DRSP:tä sisältämättömät yhdistelmäehkäisytabletit) tutkimuspopulaatiossa, joka koostui näiden valmisteiden todellisista käyttäjistä rutiininomaisen kliinisen käytännön mukaisesti. Tärkein kiinnostava kliininen tulos on VTE. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat ei-toivotun raskauden mittaaminen, ATE:n, alaraajojen syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) riskin arviointi, lääkkeiden käyttötapojen kuvaaminen sekä laskimotromboembolin ja ATE:n perusriskin kuvaaminen.

Tutkimuksen suunnittelu: INAS-SEECS-tutkimus on vertaileva, prospektiivinen, aktiivinen seurantatutkimus, joka seuraa kolmea kohorttia. Kohortit koostuvat uusista hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttäjistä (alkajista ja uudelleen aloittajista), ja ne keskittyvät kahteen ensisijaiseen vertailuun: E4/DRSP vs. EE/DRSP ja E4/DRSP vs. ei-DRSP-yhdistelmäehkäisytabletit. Tutkimuksessa käytetään ei-interventiota lähestymistapaa tarjotakseen kattavaa tietoa näistä hoidoista rutiininomaisessa kliinisen käytännön ympäristössä. Tutkimukseen osallistujat ilmoittautuvat yhdistelmäehkäisytabletteja määräävien terveydenhuollon ammattilaisten (HCP) kansainvälisen verkoston kautta ja niitä seurataan kahden vuoden ajan. Kaikki kiinnostavat tulokset taltioidaan suorassa kontaktissa tutkimuksen osallistujien kanssa. Raportoidut kiinnostavat tulokset validoidaan hoitavien lääkäreiden ja/tai asiaankuuluvien lähdeasiakirjojen kautta. Kiinnostavien tulosten luokittelu "vahvistettuihin" ja "ei vahvistettuihin" varmistetaan sokeutetulla riippumattomalla tuomiolla.

Väestö: Noin 68 100 tutkimukseen osallistunutta (22 700 E4/DRSP, 22 700 EE/DRSP ja 22 700 EE/LNG, EE/NETA ja EE/NGM käyttäjää) rekrytoidaan yhdistelmäehkäisytabletteja määräävien HCP:iden verkoston kautta Yhdysvalloissa. Kaikki uudet käyttäjät (aloittelijat ja uudelleen aloittajat vähintään kahden kuukauden tauolla), joille on määrätty E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA tai EE/NGM ja jotka ovat halukkaita osallistumaan, voivat olla oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen. Painoindeksiluokkien (BMI) jakautumista seurataan rekrytointijakson aikana ja tarvittaessa otetaan käyttöön kiintiö. Naiset, jotka ovat synnyttäneet kuusi viikkoa ennen hoidon aloittamista, suljetaan kuitenkin tutkimuksen ulkopuolelle. Osallistujat, joilla on aiempi syöpädiagnoosi (alle kuusi kuukautta) ja aiempi laskimotromboembolia (VTE-sairaus tutkimukseen osallistumisen yhteydessä), ja ne, jotka käyttävät antikoagulantteja, suljetaan pois laskimotromboembolin ensisijaisesta analyysistä. Ne otetaan kuitenkin huomioon herkkyysanalyyseissä.

Muuttujat: Ensisijaisen päätepisteen määrittävä muuttuja on uuden laskimotromboembolin esiintyminen seurannan aikana. Kaksi ensisijaista vertailua tutkitaan; E4/DRSP:n ja EE/DRSP:n välillä ja E4/DRSP:n ja ei-DRSP-COC-käyttäjien välillä. Muuttujat toissijaisten päätepisteiden määrittämiseksi sisältävät ATE:n, alaraajojen syvän laskimotukoksen, PE ja tahattomat raskaudet. Käyttäjien perusriskiprofiilia kuvaavia muuttujia ovat peruspopulaatioominaisuudet, mukaan lukien BMI ja tupakointitila, sosioekonomiset tekijät, samanaikainen lääkitys sekä lisääntymis-, ehkäisy- ja sairaushistoria.

Tietolähteet: INAS-SEECS on kenttätutkimus, joka sisältää altistumisen yhdistelmäehkäisytableteille ja kiinnostavien kliinisten tulosten esiintymisen täyttämällä kyselylomakkeet lähtötilanteessa (tutkimukseen tulo) ja seurannassa (6, 12, 18 ja 24 kuukauden kuluttua tutkimuksesta). lähtötaso), mahdollisten hämmentäviä tekijöitä ja mahdollisia vaikutuksia modifioivien tekijöiden lisäksi. Tutkimukseen osallistuneille lähetetään muistutussähköposti kolmen ja yhdeksän kuukauden kuluttua itse ilmoittamiensa tietojen tarkkuuden parantamiseksi. Lääketieteellinen vahvistus kiinnostavan kliinisen lopputuloksen esiintymisestä pyydetään läsnä olevalta HCP:ltä ja/tai tutkimukseen osallistujalta (esim. diagnostinen raportti, kotiutuskirje).

Tutkimuksen koko: Otoskoon laskenta perustuu oletettuun ilmaantuvuusasteeseen, joka on yhdeksän VTE/10 000 naisvuotta (WY) EE/DRSP:ssä ja yhdeksän VTE/10 000 WY EE/LNG:ssä, EE/NETA:ssa ja EE/NGM:ssä. Yhteensä 68 100 naista (22 700 E4/DRSP-käyttäjää, 22 700 EE/DRSP-käyttäjää ja 15 000 EE/LNG-käyttäjää sekä 7 700 EE/NETA- ja EE/NGM-käyttäjää) rekrytoidaan kolmen vuoden kuluessa ja heitä seurataan kahden vuoden ajan ottaen huomioon hoitoon sitoutumisen. , hoidon keskeyttäminen/vaihtaminen ja seurantaan menetetty (LTFU)/pois 20 %. Otoskokolaskelmat osoittavat, että noin 109 000 WY havainnointia on tilastollisesti riittävä (teho = 80%, α = 0,025 yksipuolinen, allokaatiosuhde 1:1) sulkemaan pois 2,0-kertaisen VTE-riskin E4/DRSP-käyttäjillä verrattuna EE:n käyttäjiin. /DRSP ja E4/DRSP-käyttäjille verrattuna muiden kuin DRSP-COC:iden käyttäjiin (eli EE/LNG, EE/NETA ja EE/NGM).

Tietojen analyysi: Lopulliset analyysit sisältävät sekä "as-treated" (AT) ja "intention-to-treat" (ITT) -analyysin. Kaikki kelvolliset naiset määrätään ITT- ja AT-populaatioon lähtötilanteessa. Vain naiset, joilla on seurantatietoja, otetaan huomioon pitkittäisanalyysissä. Naiset, jotka eivät koskaan aloittaneet määrättyä peruslääkitystä, otetaan huomioon ITT-analyysissä, mutta ne jätetään AT-analyysin ulkopuolelle. Väestön ominaisuudet, esim. sosioekonomiset tekijät, lisääntymis-, ehkäisyhistorian ja sairaushistorian parametrit, esitetään kuvailevasti ja niitä käytetään hoidon erojen todennäköisyyden arvioimiseen. Primaarisessa analyysissä käytetään marginaalista rakenteellista Cox-mallia (MSM), jossa on käsittelyn ja sensuroinnin käänteinen todennäköisyyspainotus (IPW). VTE-riskin riskisuhteet toimitetaan vastaavilla 95 %:n luottamusvälillä. E4/DRSP:n non-inferiority päätellään, jos säädetyn VTE-riskisuhteen (HRVTE) pisteestimaatin yläluottamusraja on alle ennalta määritellyn non-inferiority-rajan HRni=2 molemmissa vertailuissa (HR E4/DRSP vs. EE/DRSP JA E4/DRSP vs. ei-DRSP COC on pienempi 2,0). Jos E4/DRSP:n ei-alempiarvoisuus voidaan osoittaa, paremmuus EE/DRSP- tai ei-DRSP-yhdistelmäehkäisytabletteja vastaan ​​arvioidaan myöhemmin.

Virstanpylväät: INAS-SEECS-tutkimuksen odotetaan alkavan 12/2023 sen jälkeen, kun FDA on hyväksynyt protokollan. Lopullinen tutkimusraportti on saatavilla 12/2029.