International Active Surveillance Study: Safety of Estrogen Estetrol (E4) Prevention Study (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Begrundelse og baggrund: Det kombinerede orale præventionsmiddel (COC) indeholdende estetrol (E4) og drospirenon (DRSP) (E4/DRSP) er et nyt oralt præventionsmiddel, der indeholder en fast dosis på E4 (14,2 mg) og DRSP (3 mg). E4 er et naturligt østrogen, der kun produceres under graviditet af fosterets lever. Når det kombineres med progestin DRSP, undertrykkes ovarieaktivitet, og der er mindre indflydelse på leverparametre og hæmostase sammenlignet med kombinationer af ethinylestradiol (EE) og levonorgestrel (LNG) eller EE og DRSP. E4/DRSP-kombinationen har nu modtaget markedsføringstilladelse flere steder, herunder USA (USA). Den foreslåede undersøgelse vil behandle krav efter markedsføring af E4/DRSP i henhold til afsnit 505(o) som svar på Food and Drug Administration (FDA) anmodning.

To co-primære sammenligninger vil blive udført vedrørende risikoen for venøs tromboemboli (VTE) og arteriel tromboemboli (ATE): nye brugere af E4/DRSP vs. ikke-DRSP COC'er (omfattende LNG, norethisteron/norethindronacetat [NETA] og norgestimate [ NGM] i kombination med EE) og E4/DRSP vs. andre DRSP-holdige produkter (EE/DRSP) blandt kvinder i den fødedygtige alder, der primært bruger p-piller af præventionsmæssige årsager. Et passende antal overvægtige kvinder i den amerikanske befolkning vil blive inkluderet til analyse. Undersøgelsen vil være tilstrækkeligt drevet til at udelukke en 2,0 gange stigning i risikoen for VTE for både E4/DRSP vs. ikke-DRSP COC'er og E4/DRSP vs. EE/DRSP COC'er analyser.

Forskningsspørgsmål og -mål: Det primære formål med undersøgelsen er at karakterisere og sammenligne risiciene ved E4/DRSP med EE/DRSP og E4/DRSP med en samlet kohorte af brugere af EE/LNG, EE/NETA og EE/NGM kombinationer (ikke-DRSP-holdige COC'er) i en undersøgelsespopulation af faktiske brugere af disse præparater under rutinemæssig klinisk praksis. Det vigtigste kliniske resultat af interesse er VTE. Sekundære mål omfatter måling af forekomsten af ​​utilsigtet graviditet, vurdering af risikoen for ATE, dyb venetrombose (DVT) i underekstremiteterne og lungeemboli (PE), beskrivelse af lægemiddelbrugsmønsteret og beskrivelse af baseline-risikoen for VTE og ATE.

Undersøgelsesdesign: INAS-SEECS-studiet er et komparativt, prospektivt, aktivt overvågningsstudie, der følger tre kohorter. Kohorterne består af nye brugere (startere og genstartere) af hormonelle præventionsmidler og fokuserer på to co-primære sammenligninger: E4/DRSP versus EE/DRSP og E4/DRSP versus ikke-DRSP COC. Undersøgelsen bruger en ikke-interventionel tilgang til at give omfattende information om disse behandlinger i en rutinemæssig klinisk praksis. Studiedeltagere vil blive tilmeldt via et internationalt netværk af COC-ordinerende sundhedspersonale (HCP'er) og følges op i to år. Alle resultater af interesse vil blive fanget ved direkte kontakt med undersøgelsens deltagere. Rapporterede resultater af interesse vil blive valideret via behandlende læger og/eller relevante kildedokumenter. Klassificeringen af ​​resultater af interesse i "bekræftet" og "ikke bekræftet" vil blive verificeret ved blindet uafhængig bedømmelse.

Befolkning: Cirka 68.100 studiedeltagere (22.700 E4/DRSP, 22.700 EE/DRSP og 22.700 EE/LNG-, EE/NETA- og EE/NGM-brugere) vil blive rekrutteret via et netværk af COC-ordinerende HCP'er i USA. Alle nye brugere (startere og genstartere med mindst to måneders pause) ordineret E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA eller EE/NGM, som er villige til at deltage, kan være berettiget til at blive tilmeldt undersøgelsen. Fordelingen af ​​BMI-kategorier vil blive overvåget i rekrutteringsperioden, og om nødvendigt vil der blive indført en kvote. Kvinder, der har født seks uger før behandlingsstart, vil dog blive udelukket fra undersøgelsen. Deltagere med en tidligere kræftdiagnose (mindre end seks måneder) og en tidligere VTE (sygehistorie med VTE ved studiestart) og dem, der bruger antikoagulantia, vil blive udelukket fra den primære analyse af VTE. De vil dog blive taget i betragtning i følsomhedsanalyserne.

Variabler: Variablen til at bestemme det primære endepunkt er forekomsten af ​​en ny VTE under opfølgning. To co-primære sammenligninger vil blive undersøgt; mellem E4/DRSP versus EE/DRSP og mellem E4/DRSP versus ikke-DRSP COC-brugere. Variabler til at bestemme de sekundære endepunkter inkluderer forekomsten af ​​ATE, DVT i underekstremiteterne, PE og utilsigtede graviditeter. Variabler til at karakterisere baseline-risikoprofilen for brugere er baseline-populationskarakteristika, herunder BMI og rygestatus, socioøkonomiske faktorer, samtidig medicinering og reproduktions-, præventions- og sygehistorier.

Datakilder: INAS-SEECS er et feltstudie, der involverer eksponering for p-piller og forekomsten af ​​kliniske resultater af interesse ved at udfylde spørgeskemaer ved baseline (indgang i undersøgelsen) og opfølgning (ved 6, 12, 18 og 24 måneder efter- baseline), ud over potentielle forvirrende faktorer og potentielle effektmodifikatorer. Undersøgelsesdeltagere vil få tilsendt en påmindelsesmail efter tre og ni måneder for at forbedre nøjagtigheden af ​​selvrapporterede oplysninger. Medicinsk bekræftelse af forekomsten af ​​et klinisk resultat af interesse vil blive indhentet fra den behandlende sundhedsplejerske og/eller undersøgelsesdeltager (f.eks. diagnostisk rapport, udskrivningsbrev).

Undersøgelsesstørrelse: Beregningen af ​​stikprøvestørrelsen er baseret på en antaget incidensrate på ni VTE pr. 10.000 kvindeår (WY) for EE/DRSP og ni VTE pr. 10.000 WY for EE/LNG, EE/NETA og EE/NGM. I alt 68.100 kvinder (22.700 E4/DRSP-brugere, 22.700 EE/DRSP-brugere og 15.000 EE/LNG-brugere plus 7.700 EE/NETA- og EE/NGM-brugere) vil blive rekrutteret inden for tre år og følges op i to år under hensyntagen til behandlingstilslutning , behandlingsstop/-skift og tabt-til-opfølgning (LTFU)/frafald med en hastighed på 20 %. Prøvestørrelsesberegninger viser, at ca. 109.000 WY observation er statistisk tilstrækkeligt (power=80%, α=0,025 ensidig, allokeringsrate 1:1) til at udelukke en 2,0 gange VTE-risiko for E4/DRSP-brugere sammenlignet med brugere af EE /DRSP og for E4/DRSP-brugere sammenlignet med brugere af ikke-DRSP COC'er (dvs. EE/LNG, EE/NETA og EE/NGM).

Dataanalyse: De endelige analyser vil omfatte både en "som-behandlet" (AT) og en "intention-to-treat" (ITT) analyse. Alle kvalificerede kvinder vil blive tildelt ITT- og AT-populationen ved baseline. Kun kvinder med opfølgende oplysninger vil komme i betragtning til longitudinelle analyser. Kvinder, der aldrig startede deres ordinerede baseline-medicin, vil blive taget i betragtning i ITT-analysen, men ekskluderet fra AT-analysen. Befolkningskarakteristika, fx socioøkonomiske faktorer, parametre for reproduktion, præventionshistorie og sygehistorie, vil blive opsummeret deskriptivt og brugt til at estimere sandsynligheden for behandlingsforskelle. En Marginal Structural Cox Model (MSM) med invers sandsynlighedsvægtning (IPW) for behandling og censur vil blive anvendt til den primære analyse. Hazard ratios for VTE-risikoen vil blive leveret med tilsvarende 95 % konfidensintervaller. Non-inferiority af E4/DRSP vil blive konkluderet, hvis den øvre konfidensgrænse for punktestimatet af den justerede VTE hazard ratio (HRVTE) er under den foruddefinerede non-inferioritetsgrænse på HRni=2 for begge sammenligninger (HR for E4/DRSP vs. EE/DRSP OG E4/DRSP vs. ikke-DRSP COC'er er mindre 2,0). Hvis ikke-underlegenhed af E4/DRSP kunne påvises, vil overlegenhed i forhold til EE/DRSP eller ikke-DRSP COC'er efterfølgende blive evalueret.

Milepæle: INAS-SEECS-undersøgelsen forventes at starte i 12/2023 efter FDA's godkendelse af protokollen. Den endelige undersøgelsesrapport vil være tilgængelig i 12/2029.