Étude internationale de surveillance active : étude sur la sécurité des contraceptifs œstrogènes Estetrol (E4) (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Justification et contexte : Le contraceptif oral combiné (COC) contenant de l'estétrol (E4) et de la drospirénone (DRSP) (E4/DRSP) est un nouveau contraceptif oral contenant une dose fixe d'E4 (14,2 mg) et de DRSP (3 mg). L'E4 est un œstrogène naturel produit uniquement pendant la grossesse par le foie du fœtus. Lorsqu'elle est associée au progestatif DRSP, l'activité ovarienne est supprimée et l'impact sur les paramètres hépatiques et l'hémostase est moindre par rapport aux associations d'éthinylestradiol (EE) et de lévonorgestrel (LNG) ou d'EE et de DRSP. La combinaison E4/DRSP a désormais reçu une autorisation de mise sur le marché dans plusieurs pays, notamment aux États-Unis d'Amérique (USA). L'étude proposée répondra aux exigences post-commercialisation pour l'E4/DRSP en vertu de l'article 505(o) en réponse à la demande de la Food and Drug Administration (FDA).

Deux comparaisons co-primaires seront menées concernant le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et de thromboembolie artérielle (TEA) : nouveaux utilisateurs de COC E4/DRSP versus non-DRSP (comprenant LNG, noréthistérone/acétate de noréthindrone [NETA] et norgestimate [ NGM] en association avec l'EE) et E4/DRSP par rapport à d'autres produits contenant du DRSP (EE/DRSP) chez les femmes en âge de procréer utilisant des COC principalement à des fins contraceptives. Un nombre adéquat de femmes obèses dans la population américaine seront incluses pour l'analyse. L'étude sera suffisamment puissante pour exclure une augmentation de 2,0 fois du risque de TEV pour les analyses COC E4/DRSP par rapport aux COC non DRSP et E4/DRSP par rapport aux COC EE/DRSP.

Question et objectifs de recherche : L'objectif principal de l'étude est de caractériser et de comparer les risques de E4/DRSP avec EE/DRSP et E4/DRSP avec une cohorte regroupée d'utilisateurs de combinaisons EE/LNG, EE/NETA et EE/NGM. (COC ne contenant pas de DRSP) dans une population étudiée composée d'utilisateurs réels de ces préparations dans le cadre de la pratique clinique de routine. Le principal résultat clinique d’intérêt est la TEV. Les objectifs secondaires comprennent la mesure de la survenue d'une grossesse non désirée, l'évaluation du risque d'ETA, de thrombose veineuse profonde (TVP) des membres inférieurs et d'embolie pulmonaire (EP), décrivant le modèle d'utilisation des médicaments et décrivant le risque de base de TEV et d'ETA.

Conception de l'étude : L'étude INAS-SEECS est une étude comparative, prospective et de surveillance active qui suit trois cohortes. Les cohortes sont composées de nouvelles utilisatrices (débutantes et reprenantes) de contraceptifs hormonaux et se concentrent sur deux comparaisons co-primaires : E4/DRSP versus EE/DRSP et E4/DRSP versus COC non DRSP. L'étude utilise une approche non interventionnelle pour fournir des informations complètes sur ces traitements dans un cadre de pratique clinique de routine. Les participants à l'étude seront inscrits via un réseau international de professionnels de la santé (PS) prescripteurs de COC et suivis pendant deux ans. Tous les résultats d'intérêt seront capturés par contact direct avec les participants à l'étude. Les résultats d'intérêt rapportés seront validés par les médecins traitants et/ou les documents sources pertinents. La classification des résultats d'intérêt en « confirmés » et « non confirmés » sera vérifiée par une évaluation indépendante en aveugle.

Population : environ 68 100 participants à l'étude (22 700 utilisateurs d'E4/DRSP, 22 700 EE/DRSP et 22 700 utilisateurs d'EE/LNG, EE/NETA et EE/NGM) seront recrutés via un réseau de professionnels de la santé prescripteurs de COC aux États-Unis. Tous les nouveaux utilisateurs (débutants et redémarrants avec au moins deux mois de pause) prescrits E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA ou EE/NGM qui souhaitent participer peuvent être éligibles à l'inscription à l'étude. La répartition des catégories d'indice de masse corporelle (IMC) sera surveillée pendant la période de recrutement et, si nécessaire, un quota sera instauré. Cependant, les femmes ayant accouché six semaines avant le début du traitement seront exclues de l'étude. Les participants ayant un diagnostic de cancer antérieur (moins de six mois) et une TEV antérieure (antécédents médicaux de TEV à l'entrée dans l'étude) et ceux utilisant des anticoagulants seront exclus de l'analyse primaire de la TEV. Cependant, ils seront pris en compte dans les analyses de sensibilité.

Variables : La variable permettant de déterminer le critère d'évaluation principal est la survenue d'une nouvelle TEV au cours du suivi. Deux comparaisons co-primaires seront étudiées ; entre les utilisateurs de COC E4/DRSP et EE/DRSP et entre les utilisateurs de COC E4/DRSP et non-DRSP. Les variables permettant de déterminer les critères d'évaluation secondaires incluent la survenue d'ATE, de TVP des membres inférieurs, d'EP et de grossesses non désirées. Les variables permettant de caractériser le profil de risque de base des utilisateurs sont les caractéristiques de base de la population, notamment l'IMC et le statut tabagique, les facteurs socio-économiques, les médicaments concomitants et les antécédents reproductifs, contraceptifs et médicaux.

Sources de données : L'INAS-SEECS est une étude de terrain qui implique l'exposition aux COC et la survenue de résultats cliniques d'intérêt en remplissant des questionnaires au départ (entrée dans l'étude) et au suivi (à 6, 12, 18 et 24 mois après l'étude). base de référence), en plus des facteurs de confusion potentiels et des modificateurs d’effet potentiels. Les participants à l'étude recevront un e-mail de rappel à trois et neuf mois pour améliorer l'exactitude des informations autodéclarées. Une confirmation médicale de la survenue d'un résultat clinique d'intérêt sera demandée au professionnel de la santé traitant et/ou au participant à l'étude (par exemple, rapport de diagnostic, lettre de sortie).

Taille de l'étude : le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur un taux d'incidence supposé de neuf TEV pour 10 000 années-femmes (WY) pour EE/DRSP et de neuf VTE pour 10 000 WY pour EE/LNG, EE/NETA et EE/NGM. Au total, 68 100 femmes (22 700 utilisatrices d'E4/DRSP, 22 700 utilisatrices d'EE/DRSP et 15 000 utilisatrices d'EE/LNG plus 7 700 utilisatrices d'EE/NETA et d'EE/NGM) seront recrutées dans un délai de trois ans et suivies pendant deux ans en tenant compte de l'observance du traitement. , l'arrêt/le changement de traitement et les perdus de vue/abandons de suivi (LTFU) à un taux de 20 %. Les calculs de la taille de l'échantillon montrent qu'environ 109 000 WY d'observation sont statistiquement suffisants (puissance = 80 %, α = 0,025 unilatéral, taux d'allocation 1:1) pour exclure un risque de TEV 2,0 fois supérieur pour les utilisateurs d'E4/DRSP par rapport aux utilisateurs d'EE. /DRSP et pour les utilisateurs d'E4/DRSP par rapport aux utilisateurs de COC non DRSP (c'est-à-dire EE/LNG, EE/NETA et EE/NGM).

Analyse des données : les analyses finales comprendront à la fois une analyse « tel que traité » (AT) et une analyse « en intention de traiter » (ITT). Toutes les femmes éligibles seront affectées à la population ITT et AT au départ. Seules les femmes disposant d'informations de suivi seront prises en compte pour l'analyse longitudinale. Les femmes qui n'ont jamais commencé leur traitement de base prescrit seront prises en compte dans l'analyse ITT mais exclues de l'analyse AT. Les caractéristiques de la population, par exemple les facteurs socio-économiques, les paramètres de reproduction, les antécédents contraceptifs et les antécédents médicaux, seront résumés de manière descriptive et utilisés pour estimer la probabilité de différences de traitement. Un modèle structurel marginal de Cox (MSM) avec pondération de probabilité inverse (IPW) de traitement et de censure sera appliqué pour l'analyse primaire. Les rapports de risque pour le risque de TEV seront fournis avec des intervalles de confiance correspondants à 95 %. La non-infériorité de E4/DRSP sera conclue si la limite de confiance supérieure pour l'estimation ponctuelle du risque relatif ajusté de TEV (HRVTE) est inférieure à la limite de non-infériorité prédéfinie de HRni=2 pour les deux comparaisons (HR pour E4/DRSP vs (Les COC EE/DRSP ET E4/DRSP par rapport aux COC non-DRSP sont inférieurs à 2,0). Si la non-infériorité de l'E4/DRSP pouvait être démontrée, la supériorité par rapport aux COC EE/DRSP ou non-DRSP sera ensuite évaluée.

Jalons : L'étude INAS-SEECS devrait démarrer en 12/2023 après l'approbation du protocole par la FDA. Le rapport final de l’étude sera disponible en 12/2029.