Studio internazionale di sorveglianza attiva: studio sulla sicurezza degli estrogeni estetroli (E4) sui contraccettivi (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Motivazione e contesto: il contraccettivo orale combinato (COC) contenente estetrolo (E4) e drospirenone (DRSP) (E4/DRSP) è un nuovo contraccettivo orale contenente una dose fissa di E4 (14,2 mg) e DRSP (3 mg). L'E4 è un estrogeno naturale prodotto solo durante la gravidanza dal fegato del feto. Quando combinato con il progestinico DRSP, l’attività ovarica viene soppressa e vi è un impatto minore sui parametri epatici e sull’emostasi rispetto alle combinazioni di etinilestradiolo (EE) e levonorgestrel (LNG) o EE e DRSP. La combinazione E4/DRSP ha ora ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio in più Paesi, compresi gli Stati Uniti d'America (USA). Lo studio proposto affronterà i requisiti post-commercializzazione per E4/DRSP ai sensi della sezione 505(o) in risposta alla richiesta della Food and Drug Administration (FDA).

Verranno condotti due confronti co-primari riguardanti il ​​rischio di tromboembolia venosa (TEV) e di tromboembolia arteriosa (TEA): nuovi utilizzatori di E4/DRSP rispetto a COC non-DRSP (comprendenti LNG, noretisterone/noretindrone acetato [NETA] e norgestimato [ NGM] in combinazione con EE) ed E4/DRSP rispetto ad altri prodotti contenenti DRSP (EE/DRSP) tra le donne in età riproduttiva che usano COC principalmente per ragioni contraccettive. Verrà incluso per l'analisi un numero adeguato di donne obese nella popolazione statunitense. Lo studio avrà una potenza adeguata per escludere un aumento di 2,0 volte del rischio di TEV sia per le analisi dei COC E4/DRSP rispetto a quelli non DRSP, sia per le analisi dei COC E4/DRSP rispetto a quelli EE/DRSP.

Domanda e obiettivi della ricerca: l'obiettivo principale dello studio è caratterizzare e confrontare i rischi di E4/DRSP con EE/DRSP ed E4/DRSP con una coorte aggregata di utilizzatori di combinazioni EE/LNG, EE/NETA ed EE/NGM (COC non contenenti DRSP) in una popolazione di studio di utilizzatori effettivi di questi preparati nella pratica clinica di routine. Il principale risultato clinico di interesse è la TEV. Gli obiettivi secondari comprendono la misurazione dell'insorgenza di gravidanze indesiderate, la valutazione del rischio di TEA, trombosi venosa profonda (TVP) degli arti inferiori ed embolia polmonare (PE), la descrizione del modello di utilizzo del farmaco e la descrizione del rischio di base di TEV e TEA.

Disegno dello studio: Lo studio INAS-SEECS è uno studio comparativo, prospettico, di sorveglianza attiva che segue tre coorti. Le coorti sono costituite da nuovi utilizzatori (chi inizia e ricomincia) di contraccettivi ormonali e si concentrano su due confronti co-primari: E4/DRSP rispetto a EE/DRSP ed E4/DRSP rispetto a COC non DRSP. Lo studio utilizza un approccio non interventistico per fornire informazioni complete su questi trattamenti in un contesto di pratica clinica di routine. I partecipanti allo studio saranno arruolati tramite una rete internazionale di professionisti sanitari che prescrivono COC (HCP) e seguiti per due anni. Tutti i risultati di interesse verranno acquisiti tramite il contatto diretto con i partecipanti allo studio. I risultati di interesse segnalati saranno convalidati tramite i medici curanti e/o documenti di origine pertinenti. La classificazione dei risultati di interesse in "confermati" e "non confermati" sarà verificata da un giudizio indipendente in cieco.

Popolazione: circa 68.100 partecipanti allo studio (22.700 utilizzatori di E4/DRSP, 22.700 EE/DRSP e 22.700 EE/LNG, EE/NETA ed EE/NGM) saranno reclutati tramite una rete di operatori sanitari che prescrivono COC negli Stati Uniti. Tutti i nuovi utenti (chi inizia e ricomincia con almeno due mesi di pausa) a cui è stato prescritto E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA o EE/NGM che sono disposti a partecipare possono essere idonei per l'iscrizione allo studio. La distribuzione delle categorie dell'indice di massa corporea (BMI) sarà monitorata durante il periodo di reclutamento e, se necessario, verrà introdotta una quota. Tuttavia, le donne che hanno partorito sei settimane prima dell'inizio del trattamento saranno escluse dallo studio. I partecipanti con una precedente diagnosi di cancro (meno di sei mesi) e una precedente TEV (storia medica di TEV all'ingresso nello studio) e quelli che utilizzano anticoagulanti saranno esclusi dall'analisi primaria della TEV. Verranno comunque presi in considerazione nelle analisi di sensibilità.

Variabili: la variabile per determinare l'endpoint primario è la comparsa di un nuovo TEV durante il follow-up. Verranno studiati due confronti coprimari; tra utilizzatori di COC E4/DRSP rispetto a EE/DRSP e tra utilizzatori di COC E4/DRSP rispetto a non DRSP. Le variabili per determinare gli endpoint secondari includono il verificarsi di TEA, TVP degli arti inferiori, EP e gravidanze indesiderate. Le variabili per caratterizzare il profilo di rischio di base degli utilizzatori sono le caratteristiche della popolazione di base, tra cui BMI e abitudine al fumo, fattori socioeconomici, farmaci concomitanti e storie riproduttive, contraccettive e mediche.

Fonti dei dati: L’INAS-SEECS è uno studio sul campo che prevede l’esposizione ai COC e il verificarsi di esiti clinici di interesse completando questionari al basale (ingresso nello studio) e al follow-up (a 6, 12, 18 e 24 mesi dopo la basale), oltre a potenziali fattori di confusione e potenziali modificatori degli effetti. Ai partecipanti allo studio verrà inviata un'e-mail di promemoria ogni tre e nove mesi per migliorare l'accuratezza delle informazioni auto-riferite. La conferma medica del verificarsi di un esito clinico di interesse sarà richiesta all'operatore sanitario curante e/o al partecipante allo studio (ad esempio, rapporto diagnostico, lettera di dimissione).

Dimensione dello studio: il calcolo della dimensione del campione si basa su un tasso di incidenza presunto di nove TEV per 10.000 donne-anno (WY) per EE/DRSP e nove VTE per 10.000 WY per EE/LNG, EE/NETA ed EE/NGM. Un totale di 68.100 donne (22.700 utenti E4/DRSP, 22.700 utenti EE/DRSP e 15.000 utenti EE/LNG più 7.700 utenti EE/NETA ed EE/NGM) saranno reclutati entro tre anni e seguiti per due anni considerando l'aderenza al trattamento , interruzione/cambio di trattamento e perdita al follow-up (LTFU)/abbandono con un tasso del 20%. I calcoli sulla dimensione del campione mostrano che circa 109.000 WY di osservazione sono statisticamente sufficienti (potenza=80%, α=0,025 unilaterale, tasso di allocazione 1:1) per escludere un rischio di TEV 2,0 volte maggiore per gli utilizzatori di E4/DRSP rispetto agli utilizzatori di EE /DRSP e per gli utenti E4/DRSP rispetto agli utenti di COC non DRSP (ovvero EE/LNG, EE/NETA ed EE/NGM).

Analisi dei dati: le analisi finali includeranno sia un'analisi "come trattato" (AT) che un'analisi "intenzione di trattare" (ITT). Tutte le donne idonee verranno assegnate alla popolazione ITT e AT al basale. Solo le donne con informazioni di follow-up verranno prese in considerazione per l'analisi longitudinale. Le donne che non hanno mai iniziato il trattamento basale prescritto verranno prese in considerazione nell'analisi ITT ma escluse dall'analisi AT. Le caratteristiche della popolazione, ad esempio fattori socioeconomici, parametri di storia riproduttiva, contraccettiva e storia medica, saranno riassunte in modo descrittivo e utilizzate per stimare la probabilità di differenze di trattamento. Per l'analisi primaria verrà applicato un modello strutturale marginale di Cox (MSM) con ponderazione della probabilità inversa (IPW) del trattamento e della censura. Verranno forniti i rapporti di rischio per il rischio di TEV con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95%. La non inferiorità di E4/DRSP verrà conclusa se il limite superiore di confidenza per la stima puntuale dell'hazard ratio aggiustato di VTE (HRVTE) è inferiore al limite di non inferiorità predefinito di HRni=2 per entrambi i confronti (HR per E4/DRSP vs EE/DRSP ED E4/DRSP rispetto a COC non DRSP è inferiore a 2,0). Se sarà possibile dimostrare la non inferiorità di E4/DRSP, verrà successivamente valutata la superiorità rispetto a EE/DRSP o ai COC non DRSP.

Tappe fondamentali: si prevede che lo studio INAS-SEECS inizierà nel dicembre 2023 dopo l'approvazione del protocollo da parte della FDA. Il rapporto finale dello studio sarà disponibile nel 12/2029.