Internationale aktive Überwachungsstudie: Studie zur Sicherheit von Östrogen-Estetrol (E4) zur Empfängnisverhütung (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Begründung und Hintergrund: Das kombinierte orale Kontrazeptivum (KOK) mit Estetrol (E4) und Drospirenon (DRSP) (E4/DRSP) ist ein neuartiges orales Kontrazeptivum, das eine feste Dosis von E4 (14,2 mg) und DRSP (3 mg) enthält. E4 ist ein natürliches Östrogen, das nur während der Schwangerschaft von der fetalen Leber produziert wird. In Kombination mit dem Gestagen DRSP wird die Eierstockaktivität unterdrückt und die Auswirkungen auf Leberparameter und Hämostase sind geringer als bei Kombinationen aus Ethinylestradiol (EE) und Levonorgestrel (LNG) oder EE und DRSP. Die E4/DRSP-Kombination hat inzwischen an mehreren Standorten die Marktzulassung erhalten, darunter auch in den Vereinigten Staaten von Amerika (USA). Die vorgeschlagene Studie befasst sich mit den Post-Market-Anforderungen für E4/DRSP gemäß Abschnitt 505(o) als Reaktion auf die Anfrage der Food and Drug Administration (FDA).

Es werden zwei koprimäre Vergleiche hinsichtlich des Risikos einer venösen Thromboembolie (VTE) und einer arteriellen Thromboembolie (ATE) durchgeführt: neue Anwender von E4/DRSP vs. Nicht-DRSP-KOK (bestehend aus LNG, Norethisteron/Norethindronacetat [NETA] und Norgestimat [ NGM] in Kombination mit EE) und E4/DRSP im Vergleich zu anderen DRSP-haltigen Produkten (EE/DRSP) bei Frauen im gebärfähigen Alter, die KOK hauptsächlich aus Gründen der Empfängnisverhütung anwenden. Eine ausreichende Anzahl adipöser Frauen in der US-Bevölkerung wird in die Analyse einbezogen. Die Studie wird ausreichend aussagekräftig sein, um einen 2,0-fachen Anstieg des VTE-Risikos sowohl für die E4/DRSP- vs. Nicht-DRSP-COC-Analyse als auch für die E4/DRSP- vs. EE/DRSP-COC-Analyse auszuschließen.

Forschungsfrage und Ziele: Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Risiken von E4/DRSP mit EE/DRSP und E4/DRSP mit einer gepoolten Kohorte von Nutzern von EE/LNG-, EE/NETA- und EE/NGM-Kombinationen zu charakterisieren und zu vergleichen (nicht DRSP-haltige KOK) in einer Studienpopulation von tatsächlichen Anwendern dieser Präparate in der routinemäßigen klinischen Praxis. Das wichtigste klinische Ergebnis von Interesse ist VTE. Zu den sekundären Zielen gehören die Messung des Auftretens einer ungewollten Schwangerschaft, die Beurteilung des Risikos einer ATE, einer tiefen Venenthrombose (TVT) der unteren Extremitäten und einer Lungenembolie (LE), die Beschreibung des Drogenkonsummusters und die Beschreibung des Grundrisikos für VTE und ATE.

Studiendesign: Die INAS-SEECS-Studie ist eine vergleichende, prospektive, aktive Überwachungsstudie, die drei Kohorten verfolgt. Die Kohorten bestehen aus neuen Anwendern (Starter und Wiedereinsteiger) hormoneller Kontrazeptiva und konzentrieren sich auf zwei co-primäre Vergleiche: E4/DRSP versus EE/DRSP und E4/DRSP versus Nicht-DRSP-KOK. Die Studie nutzt einen nicht-interventionellen Ansatz, um umfassende Informationen zu diesen Behandlungen im klinischen Alltag bereitzustellen. Die Studienteilnehmer werden über ein internationales Netzwerk von Gesundheitsfachkräften (HCPs), die KOK verschreiben, rekrutiert und zwei Jahre lang nachbeobachtet. Alle interessierenden Ergebnisse werden durch direkten Kontakt mit den Studienteilnehmern erfasst. Gemeldete Ergebnisse von Interesse werden durch behandelnde Ärzte und/oder relevante Quelldokumente validiert. Die Klassifizierung der interessierenden Ergebnisse in „bestätigt“ und „nicht bestätigt“ wird durch eine verblindete unabhängige Beurteilung überprüft.

Population: Ungefähr 68.100 Studienteilnehmer (22.700 E4/DRSP-, 22.700 EE/DRSP- und 22.700 EE/LNG-, EE/NETA- und EE/NGM-Benutzer) werden über ein Netzwerk von HCPs, die KOK verschreiben, in den USA rekrutiert. Alle neuen Benutzer (Starter und Wiedereinsteiger mit mindestens zwei Monaten Pause), denen E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA oder EE/NGM verschrieben wurde und die zur Teilnahme bereit sind, können für die Aufnahme in die Studie berechtigt sein. Die Verteilung der Body-Mass-Index-Kategorien (BMI) wird während des Einstellungszeitraums überwacht und gegebenenfalls eine Quote eingeführt. Allerdings werden Frauen, die sechs Wochen vor Behandlungsbeginn entbunden haben, von der Studie ausgeschlossen. Teilnehmer mit einer früheren Krebsdiagnose (weniger als sechs Monate) und einer früheren VTE (medizinische Vorgeschichte von VTE bei Studieneintritt) sowie Teilnehmer, die Antikoagulanzien einnehmen, werden von der primären VTE-Analyse ausgeschlossen. Sie werden jedoch in den Sensitivitätsanalysen berücksichtigt.

Variablen: Die Variable zur Bestimmung des primären Endpunkts ist das Auftreten einer neuen VTE während der Nachuntersuchung. Es werden zwei Co-Primärvergleiche untersucht; zwischen E4/DRSP und EE/DRSP und zwischen E4/DRSP und Nicht-DRSP-COC-Anwendern. Zu den Variablen zur Bestimmung der sekundären Endpunkte gehören das Auftreten von ATE, TVT der unteren Extremitäten, LE und ungewollte Schwangerschaften. Variablen zur Charakterisierung des Basisrisikoprofils von Anwendern sind Basispopulationsmerkmale, einschließlich BMI und Raucherstatus, sozioökonomische Faktoren, Begleitmedikation sowie reproduktive, empfängnisverhütende und medizinische Vorgeschichte.

Datenquellen: Das INAS-SEECS ist eine Feldstudie, die die Exposition gegenüber KOK und das Auftreten von interessierenden klinischen Ergebnissen durch das Ausfüllen von Fragebögen zu Studienbeginn (Studieneintritt) und bei der Nachuntersuchung (6, 12, 18 und 24 Monate nach der Studie) umfasst. Grundlinie), zusätzlich zu potenziellen Störfaktoren und potenziellen Effektmodifikatoren. Den Studienteilnehmern wird nach drei und neun Monaten eine Erinnerungs-E-Mail zugesandt, um die Genauigkeit der selbst gemeldeten Informationen zu erhöhen. Eine ärztliche Bestätigung des Auftretens eines interessierenden klinischen Ergebnisses wird vom behandelnden Arzt und/oder Studienteilnehmer eingeholt (z. B. Diagnosebericht, Entlassungsbrief).

Studiengröße: Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf einer angenommenen Inzidenzrate von neun VTE pro 10.000 Frauenjahre (WY) für EE/DRSP und neun VTE pro 10.000 WY für EE/LNG, EE/NETA und EE/NGM. Insgesamt 68.100 Frauen (22.700 E4/DRSP-Anwenderinnen, 22.700 EE/DRSP-Anwenderinnen und 15.000 EE/LNG-Anwenderinnen plus 7.700 EE/NETA- und EE/NGM-Anwenderinnen) werden innerhalb von drei Jahren rekrutiert und zwei Jahre lang unter Berücksichtigung der Therapietreue nachbeobachtet , Behandlungsabbruch/-wechsel und Lost-to-Follow-up (LTFU)/Abbruch mit einer Rate von 20 %. Berechnungen der Stichprobengröße zeigen, dass etwa 109.000 Beobachtungswochen statistisch ausreichend sind (Power = 80 %, α = 0,025 einseitig, Zuordnungsrate 1:1), um ein 2,0-faches VTE-Risiko für E4/DRSP-Benutzer im Vergleich zu EE-Benutzern auszuschließen /DRSP und für E4/DRSP-Benutzer im Vergleich zu Benutzern von Nicht-DRSP-COCs (d. h. EE/LNG, EE/NETA und EE/NGM).

Datenanalyse: Die endgültigen Analysen umfassen sowohl eine „As-Treat“-Analyse (AT) als auch eine „Intention-to-Treat“-Analyse (ITT). Alle teilnahmeberechtigten Frauen werden zu Studienbeginn der ITT- und AT-Population zugeordnet. Für die Längsschnittanalyse werden nur Frauen mit Follow-up-Informationen berücksichtigt. Frauen, die nie mit der Einnahme ihrer verschriebenen Grundmedikation begonnen haben, werden in der ITT-Analyse berücksichtigt, aber von der AT-Analyse ausgeschlossen. Bevölkerungsmerkmale, z. B. sozioökonomische Faktoren, Parameter der Reproduktion, Verhütungsgeschichte und Krankengeschichte, werden deskriptiv zusammengefasst und zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit von Behandlungsunterschieden verwendet. Für die Primäranalyse wird ein marginales strukturelles Cox-Modell (MSM) mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung (IPW) der Behandlung und Zensur angewendet. Gefährdungsquoten für das VTE-Risiko werden mit entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen bereitgestellt. Die Nichtunterlegenheit von E4/DRSP wird geschlossen, wenn die obere Konfidenzgrenze für die Punktschätzung der angepassten VTE-Gefährdungsquote (HRVTE) unter der vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von HRni=2 für beide Vergleiche liegt (HR für E4/DRSP vs . EE/DRSP UND E4/DRSP im Vergleich zu Nicht-DRSP-COCs ist weniger als 2,0). Wenn die Nichtunterlegenheit von E4/DRSP nachgewiesen werden konnte, wird anschließend die Überlegenheit gegenüber EE/DRSP oder Nicht-DRSP-COCs bewertet.

Meilensteine: Die INAS-SEECS-Studie wird voraussichtlich im Dezember 2023 nach der FDA-Zulassung des Protokolls beginnen. Der endgültige Studienbericht wird im Dezember 2029 verfügbar sein.