Międzynarodowe badanie aktywnego nadzoru: badanie dotyczące środków antykoncepcyjnych dotyczących bezpieczeństwa stosowania estrogenów-estetrolu (E4) (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Uzasadnienie i tło: Złożony doustny środek antykoncepcyjny (COC) zawierający estetrol (E4) i drospirenon (DRSP) (E4/DRSP) to nowy doustny środek antykoncepcyjny zawierający stałą dawkę E4 (14,2 mg) i DRSP (3 mg). E4 to naturalny estrogen wytwarzany wyłącznie w czasie ciąży przez wątrobę płodu. W połączeniu z progestyną DRSP aktywność jajników jest tłumiona i wywiera mniejszy wpływ na parametry wątrobowe i hemostazę w porównaniu do kombinacji etynyloestradiolu (EE) i lewonorgestrelu (LNG) lub EE i DRSP. Kombinacja E4/DRSP otrzymała obecnie pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wielu lokalizacjach, w tym w Stanach Zjednoczonych Ameryki (USA). Proponowane badanie obejmie wymagania po wprowadzeniu do obrotu dla E4/DRSP zgodnie z sekcją 505(o) w odpowiedzi na wniosek Agencji ds. Żywności i Leków (FDA).

Przeprowadzone zostaną dwa równoczesne porównania dotyczące ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) i tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (ATE): nowi użytkownicy COC E4/DRSP w porównaniu do COC innych niż DRSP (zawierających LNG, noretysteron/octan noretyndronu [NETA] i norgestimat [ NGM] w połączeniu z EE) i E4/DRSP w porównaniu z innymi produktami zawierającymi DRSP (EE/DRSP) wśród kobiet w wieku reprodukcyjnym stosujących COC głównie ze względów antykoncepcyjnych. Do analizy zostanie włączona odpowiednia liczba otyłych kobiet w populacji USA. Badanie będzie miało odpowiednią moc, aby wykluczyć 2,0-krotny wzrost ryzyka ŻChZZ zarówno w przypadku analizy COC E4/DRSP w porównaniu z COC innymi niż DRSP, jak i E4/DRSP w porównaniu z COC EE/DRSP.

Pytanie i cele badawcze: Głównym celem badania jest scharakteryzowanie i porównanie ryzyka związanego z E4/DRSP z EE/DRSP i E4/DRSP na zbiorczej kohorcie użytkowników kombinacji EE/LNG, EE/NETA i EE/NGM (COC niezawierające DRSP) w badanej populacji rzeczywistych użytkowników tych preparatów w ramach rutynowej praktyki klinicznej. Głównym przedmiotem zainteresowania klinicznym jest ŻChZZ. Cele drugorzędne obejmują pomiar częstości występowania niezamierzonej ciąży, ocenę ryzyka ATE, zakrzepicy żył głębokich (DVT) kończyn dolnych i zatorowości płucnej (PE), opisanie schematu stosowania leku oraz opisanie wyjściowego ryzyka VTE i ATE.

Projekt badania: Badanie INAS-SEECS jest badaniem porównawczym, prospektywnym i aktywnym nadzorem, obejmującym trzy kohorty. Kohorty składają się z nowych użytkowników (rozpoczęjących i ponownie rozpoczynających stosowanie) hormonalnych środków antykoncepcyjnych i skupiają się na dwóch równorzędnych porównaniach pierwotnych: E4/DRSP z EE/DRSP oraz E4/DRSP z COC innymi niż DRSP. W badaniu zastosowano podejście nieinterwencyjne, aby zapewnić kompleksowe informacje na temat tych metod leczenia w rutynowej praktyce klinicznej. Uczestnicy badania zostaną zapisani za pośrednictwem międzynarodowej sieci pracowników służby zdrowia przepisujących COC i obserwowani przez dwa lata. Wszystkie interesujące wyniki zostaną zebrane poprzez bezpośredni kontakt z uczestnikami badania. Zgłoszone interesujące wyniki zostaną potwierdzone przez lekarzy prowadzących i/lub odpowiednie dokumenty źródłowe. Klasyfikacja interesujących nas wyników na „potwierdzone” i „niepotwierdzone” zostanie zweryfikowana w drodze ślepego, niezależnego orzeczenia.

Populacja: Około 68 100 uczestników badania (22 700 użytkowników E4/DRSP, 22 700 EE/DRSP i 22 700 użytkowników EE/LNG, EE/NETA i EE/NGM) zostanie rekrutowanych za pośrednictwem sieci przedstawicieli zawodów medycznych przepisujących COC w USA. Wszyscy nowi użytkownicy (startujący i ponownie rozpoczynający leczenie z co najmniej dwumiesięczną przerwą) przepisani E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA lub EE/NGM, którzy wyrażą chęć udziału, mogą kwalifikować się do wzięcia udziału w badaniu. Rozkład kategorii wskaźnika masy ciała (BMI) będzie monitorowany w okresie rekrutacji iw razie potrzeby wprowadzony zostanie limit. Jednakże kobiety, które urodziły na sześć tygodni przed rozpoczęciem leczenia, zostaną wykluczone z badania. Uczestnicy z wcześniejszą diagnozą nowotworu (mniej niż sześć miesięcy) i przebytą ŻChZZ (historia choroby ŻChZZ w momencie włączenia do badania) oraz osoby stosujące leki przeciwzakrzepowe zostaną wykluczeni z pierwotnej analizy ŻChZZ. Zostaną one jednak uwzględnione w analizach wrażliwości.

Zmienne: Zmienną służącą do określenia pierwszorzędowego punktu końcowego jest wystąpienie nowej ŻChZZ w trakcie obserwacji. Zbadane zostaną dwa porównania pierwotne; pomiędzy E4/DRSP i EE/DRSP oraz pomiędzy E4/DRSP i użytkownikami COC nie-DRSP. Zmienne służące do określenia drugorzędowych punktów końcowych obejmują występowanie ATE, DVT kończyn dolnych, PE i niezamierzone ciąże. Zmiennymi charakteryzującymi wyjściowy profil ryzyka użytkowników są wyjściowa charakterystyka populacji, w tym BMI i palenie tytoniu, czynniki społeczno-ekonomiczne, stosowane jednocześnie leki oraz historia reprodukcji, antykoncepcji i historii medycznej.

Źródła danych: INAS-SEECS to badanie terenowe, które obejmuje narażenie na złożone doustne środki antykoncepcyjne i wystąpienie interesujących wyników klinicznych poprzez wypełnienie kwestionariuszy na początku badania (włączenie do badania) i w trakcie obserwacji (6, 12, 18 i 24 miesiące po wartości bazowej), oprócz potencjalnych czynników zakłócających i potencjalnych modyfikatorów efektu. Uczestnicy badania otrzymają e-mail z przypomnieniem po trzech i dziewięciu miesiącach, aby zwiększyć dokładność informacji zgłaszanych przez siebie. Należy uzyskać medyczne potwierdzenie wystąpienia interesującego wyniku klinicznego od lekarza prowadzącego badanie i/lub uczestnika badania (np. raport diagnostyczny, wypis ze szpitala).

Wielkość badania: Obliczenia wielkości próby opierają się na założonym współczynniku zapadalności wynoszącym dziewięć VTE na 10 000 kobietolat (WY) w przypadku EE/DRSP i dziewięć VTE na 10 000 WY w przypadku EE/LNG, EE/NETA i EE/NGM. Ogółem 68 100 kobiet (22 700 użytkowników E4/DRSP, 22 700 użytkowników EE/DRSP i 15 000 użytkowników EE/LNG plus 7700 użytkowników EE/NETA i EE/NGM) zostanie zrekrutowanych w ciągu trzech lat i będzie obserwowanych przez dwa lata pod kątem przestrzegania zaleceń leczenia , przerwanie leczenia/zmiana leczenia oraz utrata czasu na obserwację (LTFU)/rezygnacja z leczenia w odsetku 20%. Obliczenia wielkości próby pokazują, że około 109 000 obserwacji WY jest statystycznie wystarczające (moc = 80%, α = 0,025 jednostronne, współczynnik alokacji 1:1), aby wykluczyć 2,0-krotne ryzyko ŻChZZ u użytkowników E4/DRSP w porównaniu z użytkownikami EE /DRSP i dla użytkowników E4/DRSP w porównaniu z użytkownikami COC innych niż DRSP (tj. EE/LNG, EE/NETA i EE/NGM).

Analiza danych: Końcowe analizy będą obejmować zarówno analizę stanu po leczeniu (AT), jak i analizę zamiaru leczenia (ITT). Wszystkie kwalifikujące się kobiety zostaną na początku przydzielone do populacji ITT i AT. Do analizy podłużnej będą brane pod uwagę wyłącznie kobiety posiadające informacje uzupełniające. Kobiety, które nigdy nie rozpoczęły przyjmowania przepisanego leku podstawowego, zostaną uwzględnione w analizie ITT, ale wykluczone z analizy AT. Charakterystyka populacji, np. czynniki społeczno-ekonomiczne, parametry rozrodu, historia antykoncepcji i historia medyczna, zostaną podsumowane opisowo i wykorzystane do oszacowania prawdopodobieństwa różnic w leczeniu. Do analizy pierwotnej zostanie zastosowany marginalny strukturalny model Coxa (MSM) z odwrotną wagą prawdopodobieństwa (IPW) leczenia i cenzury. Współczynniki ryzyka dla ryzyka ŻChZZ zostaną podane z odpowiednimi 95% przedziałami ufności. Równoważność E4/DRSP zostanie uznana, jeśli górna granica ufności dla oszacowania punktowego skorygowanego współczynnika ryzyka ŻChZZ (HRVTE) będzie niższa od wcześniej określonej granicy równoważności HRni=2 dla obu porównań (HR dla E4/DRSP vs EE/DRSP I E4/DRSP w porównaniu do COC innych niż DRSP wynosi mniej niż 2,0). Jeżeli można wykazać równoważność COC E4/DRSP, następnie zostanie oceniona wyższość COC w stosunku do EE/DRSP lub innych niż DRSP.

Kamienie milowe: Oczekuje się, że badanie INAS-SEECS rozpocznie się 12 grudnia 2023 r., po zatwierdzeniu protokołu przez FDA. Końcowy raport z badania będzie dostępny w dniu 12/2029.