International Active Surveillance Study: Safety of Estrogen Estetrol (E4) Contraceptive Study (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Odůvodnění a pozadí: Kombinovaná perorální antikoncepce (COC) obsahující estetrol (E4) a drospirenon (DRSP) (E4/DRSP) je nová perorální antikoncepce obsahující fixní dávku E4 (14,2 mg) a DRSP (3 mg). E4 je přirozený estrogen produkovaný pouze během těhotenství játry plodu. Při kombinaci s progestinem DRSP je ovariální aktivita potlačena a ve srovnání s kombinacemi ethinylestradiolu (EE) a levonorgestrelu (LNG) nebo EE a DRSP je ovlivněna hepatální parametry a hemostáza menší. Kombinace E4/DRSP nyní získala povolení k uvedení na trh na několika místech, včetně Spojených států amerických (USA). Navrhovaná studie se bude zabývat požadavky na E4/DRSP po uvedení na trh podle oddílu 505(o) v reakci na žádost Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

Budou provedena dvě primární srovnání týkající se rizika venózního tromboembolismu (VTE) a arteriálního tromboembolismu (ATE): noví uživatelé E4/DRSP vs. non-DRSP COC (zahrnující LNG, norethisteron/norethindron acetát [NETA] a norgestimát [ NGM] v kombinaci s EE) a E4/DRSP oproti jiným přípravkům obsahujícím DRSP (EE/DRSP) u žen v reprodukčním věku užívajících COC především z antikoncepčních důvodů. Do analýzy bude zahrnut odpovídající počet obézních žen v populaci USA. Studie bude dostatečně výkonná, aby vyloučila 2,0násobné zvýšení rizika VTE jak u analýz E4/DRSP vs. non-DRSP COC, tak u analýz E4/DRSP vs. EE/DRSP COC.

Výzkumná otázka a cíle: Primárním cílem studie je charakterizovat a porovnat rizika E4/DRSP s EE/DRSP a E4/DRSP se sdruženou kohortou uživatelů kombinací EE/LNG, EE/NETA a EE/NGM. (COC neobsahující DRSP) ve studované populaci skutečných uživatelů těchto přípravků v běžné klinické praxi. Hlavním předmětem zájmu je VTE. Sekundární cíle zahrnují měření výskytu nechtěného těhotenství, hodnocení rizika ATE, hluboké žilní trombózy (DVT) dolních končetin a plicní embolie (PE), popis vzoru užívání léků a popis výchozího rizika VTE a ATE.

Design studie: Studie INAS-SEECS je komparativní, prospektivní studie aktivního sledování, která sleduje tři kohorty. Skupiny se skládají z nových uživatelů (začínajících a znovuzačátků) hormonální antikoncepce a zaměřují se na dvě souběžná srovnání: E4/DRSP versus EE/DRSP a E4/DRSP versus non-DRSP COC. Studie využívá neintervenční přístup, aby poskytla komplexní informace o těchto léčbách v prostředí běžné klinické praxe. Účastníci studie budou zapsáni prostřednictvím mezinárodní sítě zdravotnických pracovníků předepisujících COC (HCP) a budou sledováni po dobu dvou let. Všechny výstupy zájmu budou zachyceny přímým kontaktem s účastníky studie. Hlášené výstupy zájmu budou ověřeny prostřednictvím ošetřujících lékařů a/nebo příslušných zdrojových dokumentů. Klasifikace zájmových výstupů na „potvrzené“ a „nepotvrzené“ bude ověřena zaslepeným nezávislým posouzením.

Populace: Přibližně 68 100 účastníků studie (22 700 E4/DRSP, 22 700 EE/DRSP a 22 700 uživatelů EE/LNG, EE/NETA a EE/NGM) bude nabráno prostřednictvím sítě HCP předepisujících COC v USA. Všichni noví uživatelé (začínající a znovuzačínající s alespoň dvouměsíční přestávkou) s předepsaným E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA nebo EE/NGM, kteří jsou ochotni se zúčastnit, mohou mít nárok na zápis do studie. Rozložení kategorií indexu tělesné hmotnosti (BMI) bude během náborového období sledováno a v případě potřeby bude zavedena kvóta. Ženy, které porodily šest týdnů před zahájením léčby, však budou ze studie vyloučeny. Účastníci s předchozí diagnózou rakoviny (méně než šest měsíců) a předchozí VTE (lékařská anamnéza VTE při vstupu do studie) a ti, kteří užívají antikoagulancia, budou z primární analýzy VTE vyloučeni. Budou však zohledněny v analýzách citlivosti.

Proměnné: Proměnnou pro určení primárního koncového bodu je výskyt nového VTE během sledování. Budou zkoumána dvě souběžná srovnání; mezi E4/DRSP versus EE/DRSP a mezi E4/DRSP versus non-DRSP uživateli COC. Proměnné k určení sekundárních koncových bodů zahrnují výskyt ATE, DVT dolních končetin, PE a nechtěná těhotenství. Proměnné pro charakterizaci výchozího rizikového profilu uživatelů jsou základní populační charakteristiky, včetně BMI a kouření, socioekonomických faktorů, souběžné medikace a reprodukční, antikoncepční a zdravotní historie.

Zdroje dat: INAS-SEECS je terénní studie, která zahrnuje expozici COC a výskyt sledovaných klinických výsledků vyplněním dotazníků na začátku (vstup do studie) a následném sledování (6, 12, 18 a 24 měsíců po základní linie), kromě potenciálních matoucích faktorů a potenciálních modifikátorů účinku. Účastníkům studie bude po třech a devíti měsících zaslán e-mail s připomenutím, aby se zvýšila přesnost informací, které sami nahlásí. Od ošetřujícího HCP a/nebo účastníka studie bude požadováno lékařské potvrzení výskytu požadovaného klinického výsledku (např. diagnostická zpráva, propouštěcí dopis).

Velikost studie: Výpočet velikosti vzorku je založen na předpokládané míře výskytu devět VTE na 10 000 žen-roků (WY) pro EE/DRSP a devět VTE na 10 000 WY pro EE/LNG, EE/NETA a EE/NGM. Celkem 68 100 žen (22 700 uživatelek E4/DRSP, 22 700 uživatelek EE/DRSP a 15 000 uživatelek EE/LNG plus 7 700 uživatelek EE/NETA a EE/NGM) bude přijato do tří let a bude sledováno po dobu dvou let s ohledem na dodržování léčby. zastavení/přepnutí léčby a ztráta sledování (LTFU)/výpadek v míře 20 %. Výpočty velikosti vzorku ukazují, že přibližně 109 000 WY pozorování je statisticky dostačující (výkon=80 %, α=0,025 jednostranně, míra alokace 1:1) k vyloučení 2,0násobného rizika VTE pro uživatele E4/DRSP ve srovnání s uživateli EE /DRSP a pro uživatele E4/DRSP ve srovnání s uživateli COC bez DRSP (tj. EE/LNG, EE/NETA a EE/NGM).

Analýza dat: Konečné analýzy budou zahrnovat jak analýzu "as-treat" (AT), tak analýzu "intention-to-treat" (ITT). Všechny vhodné ženy budou zařazeny do populace ITT a AT na začátku studie. Pro longitudinální analýzu budou brány v úvahu pouze ženy s informacemi z následného sledování. Ženy, které nikdy nezačaly užívat předepsanou základní léčbu, budou brány v úvahu v analýze ITT, ale budou vyloučeny z analýzy AT. Charakteristiky populace, např. socioekonomické faktory, parametry reprodukce, anamnéza antikoncepce a anamnéza, budou shrnuty popisně a použity k odhadu pravděpodobnosti rozdílů v léčbě. Pro primární analýzu bude použit marginální strukturální Coxův model (MSM) s inverzním vážením pravděpodobnosti (IPW) léčby a cenzury. Poměry rizik pro riziko VTE budou poskytnuty s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti. Non-inferiorita E4/DRSP bude uzavřena, pokud je horní mez spolehlivosti pro bodový odhad upraveného poměru rizik VTE (HRVTE) pod předem definovanou mezí neinferiority HRni=2 pro obě srovnání (HR pro E4/DRSP vs. EE/DRSP A E4/DRSP vs. COC bez DRSP je menší než 2,0). Pokud by bylo možné prokázat noninferioritu E4/DRSP, bude následně vyhodnocena superiorita ve srovnání s EE/DRSP nebo non-DRSP COC.

Milníky: Očekává se, že studie INAS-SEECS bude zahájena v 12/2023 po schválení protokolu FDA. Závěrečná zpráva o studii bude k dispozici v 12/2029.