국제 적극적 감시 연구: 에스트로겐 에스테트롤(E4) 피임 연구(INAS-SEECS)의 안전성 (INAS-SEECS)

근거 및 배경: 에스테트롤(E4)과 드로스피레논(DRSP)(E4/DRSP)을 함유한 복합 경구 피임약(COC)은 고정 용량의 E4(14.2mg)와 DRSP(3mg)를 함유하는 새로운 경구 피임약입니다. E4는 임신 중에 태아의 간에서만 생성되는 천연 에스트로겐입니다. 프로게스틴 DRSP와 병용하면 난소 활동이 억제되고, 에티닐 에스트라디올(EE)과 레보노르게스트렐(LNG) 또는 EE와 DRSP의 병용에 비해 간 매개 변수와 지혈에 미치는 영향이 적습니다. E4/DRSP 조합은 이제 미국(USA)을 포함한 여러 지역에서 판매 승인을 받았습니다. 제안된 연구는 식품의약청(FDA) 요청에 따라 섹션 505(o)에 따라 E4/DRSP에 대한 시판 후 요구 사항을 다룰 것입니다.

정맥 혈전색전증(VTE) 및 동맥 혈전색전증(ATE)의 위험과 관련하여 두 가지 공동 일차 비교가 수행됩니다. E4/DRSP의 신규 사용자와 비 DRSP COC(LNG, 노르에티스테론/노레틴드론 아세테이트[NETA] 및 노르게스티메이트로 구성) NGM]과 EE) 및 E4/DRSP를 주로 피임 목적으로 COC를 사용하는 가임기 여성을 대상으로 한 다른 DRSP 함유 제품(EE/DRSP)과 비교합니다. 미국 인구 중 적절한 수의 비만 여성이 분석에 포함됩니다. 이 연구는 E4/DRSP 대 비 DRSP COC, 그리고 E4/DRSP 대 EE/DRSP COC 분석 모두에서 VTE 위험의 2.0배 증가를 배제할 수 있도록 적절하게 뒷받침될 것입니다.

연구 질문 및 목표: 연구의 주요 목표는 EE/DRSP가 포함된 E4/DRSP 및 EE/LNG, EE/NETA 및 EE/NGM 조합 사용자의 풀링된 코호트를 사용하여 E4/DRSP의 위험을 특성화하고 비교하는 것입니다. (비 DRSP 함유 COC) 일상적인 임상 실습에서 이러한 제제를 실제로 사용하는 연구 집단에서. 관심 있는 주요 임상 결과는 VTE입니다. 이차 목표에는 의도하지 않은 임신 발생 측정, ATE 위험 평가, 하지의 심부 정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE), 약물 사용 패턴 설명, VTE 및 ATE에 대한 기본 위험 설명이 포함됩니다.

연구 설계: INAS-SEECS 연구는 3개 코호트를 따르는 비교, 전향적, 적극적 감시 연구입니다. 코호트는 호르몬 피임약의 신규 사용자(시작자 및 재시작자)로 구성되며 E4/DRSP 대 EE/DRSP 및 E4/DRSP 대 비 DRSP COC의 두 가지 공동 1차 비교에 중점을 둡니다. 이 연구는 일상적인 임상 실습 환경에서 이러한 치료법에 대한 포괄적인 정보를 제공하기 위해 비개입적 접근 방식을 사용합니다. 연구 참가자는 COC를 처방하는 의료 전문가(HCP)의 국제 네트워크를 통해 등록되고 2년간 추적 관찰됩니다. 관심 있는 모든 결과는 연구 참가자와의 직접 접촉을 통해 파악됩니다. 보고된 관심 결과는 주치의 및/또는 관련 원본 문서를 통해 검증됩니다. 관심 결과의 '확인'과 '확인 안 됨' 분류는 맹검 독립 심사를 통해 검증됩니다.

인구: 약 68,100명의 연구 참가자(E4/DRSP 22,700명, EE/DRSP 22,700명, EE/LNG, EE/NETA 및 EE/NGM 사용자 22,700명)가 미국의 COC 처방 HCP 네트워크를 통해 모집됩니다. E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA 또는 EE/NGM을 처방받고 참여 의사가 있는 모든 신규 사용자(최소 2개월의 휴식 기간이 있는 스타터 및 재시작자)는 연구에 등록할 수 있습니다. 모집 기간 동안 체질량지수(BMI) 항목 분포를 모니터링하고, 필요한 경우 할당량을 도입할 예정입니다. 다만, 치료 시작 6주 전에 출산한 여성은 연구에서 제외한다. 이전 암 진단(6개월 미만) 및 이전 VTE(연구 시작 시 VTE 병력)가 있는 참가자와 항응고제를 사용하는 참가자는 VTE의 1차 분석에서 제외됩니다. 그러나 민감도 분석에서는 고려됩니다.

변수: 일차 평가변수를 결정하는 변수는 추적 조사 중 새로운 VTE의 발생입니다. 두 가지 공동 기본 비교가 조사됩니다. E4/DRSP 대 EE/DRSP 간, E4/DRSP 대 비 DRSP COC 사용자 간. 2차 평가변수를 결정하는 변수에는 ATE, 하지의 DVT 발생, PE 및 의도하지 않은 임신이 포함됩니다. 사용자의 기본 위험 프로필을 특성화하는 변수는 BMI 및 흡연 상태, 사회 경제적 요인, 병용 약물, 생식, 피임 및 병력을 포함한 기본 인구 특성입니다.

데이터 출처: INAS-SEECS는 기준선(연구 시작) 및 후속 조치(6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 후)에 설문지를 작성하여 COC에 대한 노출과 관심 있는 임상 결과의 발생을 수반하는 현장 연구입니다. 기준선), 잠재적 교란 요인 및 잠재적 효과 수정자 외에도. 연구 참가자에게는 자체 보고 정보의 정확성을 높이기 위해 3개월 및 9개월에 알림 이메일이 전송됩니다. 관심 있는 임상 결과 발생에 대한 의학적 확인은 담당 HCP 및/또는 연구 참가자로부터 구할 것입니다(예: 진단 보고서, 퇴원 서한).

연구 규모: 표본 크기 계산은 EE/DRSP의 경우 여성 연간(WY) 10,000명당 VTE 9건, EE/LNG, EE/NETA 및 EE/NGM의 경우 10,000WY당 VTE 9건의 발생률 가정을 기반으로 합니다. 총 68,100명의 여성(E4/DRSP 사용자 22,700명, EE/DRSP 사용자 22,700명, EE/LNG 사용자 15,000명, EE/NETA 및 EE/NGM 사용자 7,700명)이 3년 이내에 모집되고 치료 준수를 고려하여 2년 동안 추적 관찰됩니다. , 치료 중단/전환 및 추적 관찰 실패(LTFU)/중단 비율은 20%입니다. 표본 크기 계산에 따르면 약 109,000WY의 관측치가 통계적으로 충분하여(검정력=80%, α=0.025 일측, 할당 비율 1:1) EE 사용자와 비교하여 E4/DRSP 사용자의 2.0배 VTE 위험을 제외할 수 있습니다. /DRSP 및 E4/DRSP 사용자를 비DRSP COC(예: EE/LNG, EE/NETA 및 EE/NGM) 사용자와 비교합니다.

데이터 분석: 최종 분석에는 "치료 당시"(AT) 및 "치료 의도"(ITT) 분석이 모두 포함됩니다. 모든 적격 여성은 기준선에서 ITT 및 AT 모집단에 배정됩니다. 후속 정보가 있는 여성만 종단적 분석을 위해 고려됩니다. 처방된 기본 약물 치료를 시작하지 않은 여성은 ITT 분석에서는 고려되지만 AT 분석에서는 제외됩니다. 인구 특성(예: 사회 경제적 요인, 생식 매개변수, 피임 병력 및 병력)을 설명적으로 요약하고 치료 차이의 확률을 추정하는 데 사용됩니다. 처리 및 검열의 역확률 가중(IPW)을 사용하는 한계 구조적 콕스 모델(MSM)이 1차 분석에 적용됩니다. VTE 위험에 대한 위험 비율은 해당 95% 신뢰 구간과 함께 제공됩니다. 조정된 VTE 위험비(HRVTE)의 점 추정치에 대한 신뢰 상한이 두 비교(E4/DRSP 대 HR 대 HRni=2)의 사전 정의된 비열등성 한계보다 낮은 경우 E4/DRSP의 비열등성은 결론지어집니다. EE/DRSP 및 E4/DRSP와 비 DRSP COC는 2.0 미만입니다. E4/DRSP의 비열등성이 입증될 수 있는 경우 EE/DRSP 또는 비 DRSP COC에 대한 우월성이 후속적으로 평가됩니다.

이정표: INAS-SEECS 연구는 FDA가 프로토콜을 승인한 후 2023년 12월에 시작될 것으로 예상됩니다. 최종 연구 보고서는 2029년 12월에 제공될 예정입니다.