抗 EGFRvIII synNotch 受体诱导的抗 EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) T 细胞

纳入标准：

• 第 1 组的纳入标准：

  1. 年龄 >= 18 岁。
  2. 卡诺夫斯基表现状态 (KPS) 分数 >=70。

  3. 所有参与者必须具有足够的器官功能，定义为：

     1. 外周血绝对中性粒细胞计数>=1000/mm^3。
     2. 血小板计数 >=100,000/mm^3（与输血无关，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）。
     3. 绝对淋巴细胞计数 (ALC) >= 300/μL 和/或分化簇 3 (CD3) 计数 >= 150/μL。
     4. 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 >= 50 mL/min/1.73m^2。
     5. 总胆红素 <= 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征除外）
     6. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <= 3 倍正常上限 (ULN)。
     7. 超声心动图或多门控采集扫描 (MUGA) 表明左心室射血分数 (LVEF) >= 40%。
     8. 肺功能充足，定义为休息时没有呼吸困难的证据，呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度 > 92%。
  4. 病理标准：最近手术中的 EGFRvIII+ GBM，由临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室使用新一代测序面板确认。
  5. MGMT 启动子必须未甲基化或甲基化指数 < 3。
  6. 必须至少完成标准护理 (SOC) 外照射放射治疗 (EBRT) 作为初始治疗。
  7. 必须预计参与者能够在 EBRT 完成后 12 周内完成 E-SYNC T 细胞输注。
  8. 在白细胞分离术之前，所有参与者必须停止使用全身类固醇 3 天或更长时间。
  9. 必须愿意为血浆分离术（以及需要时的组织筛查）和研究治疗提供自愿知情同意。

注：队列 2 有两套资格标准。步骤 1 定义组织筛查和血浆分离术的资格，步骤 2 定义研究注册和 E-SYNC T 细胞治疗的资格。

• 第 2 组第 1 步的纳入标准：

  1. 年龄 >=18 岁。
  2. KPS 分数 >=70。

  3. 所有参与者必须具有足够的器官功能，定义为：

     1. 外周血绝对中性粒细胞计数>=1000/mm^3。
     2. 血小板计数 >=100,000/mm^3（与输血无关，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）。
     3. 绝对淋巴细胞计数 (ALC) >= 300/μL 和/或 CD3 计数 >= 150/μL。
     4. 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 >= 50 mL/min/1.73m^2。
     5. 总胆红素 <= 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征除外）
     6. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <= 3 倍正常上限 (ULN)。
     7. 超声心动图或多门控采集扫描 (MUGA) 表明左心室射血分数 (LVEF) >= 40%。
     8. 肺功能充足，定义为休息时没有呼吸困难的证据，呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度 > 92%。
  4. 病理标准：最近手术的 EGFRvIII+ GBM，根据中央审查的 EGFRvIII + H 评分≥250 定义。
  5. 在白细胞分离术之前，所有参与者必须停止使用全身类固醇 3 天或更长时间。
  6. 必须愿意为血浆分离术（以及组织筛查，如果需要）提供自愿知情同意。

• 第 2 组第 2 步的纳入标准。注意：在第 2 步之前，参与者必须在第 1 步中接受过白细胞分离术。 此外：

  1. KPS 分数 >=70。
  2. 必须至少接受 SOC EBRT 作为初始治疗；允许任意数量的先前重复。
  3. 病理标准：最近手术的 EGFRvIII+ GBM，根据中央审查的 EGFRvIII + H 评分≥250 定义。
  4. 放射学进展必须符合神经肿瘤学标准 (RANO) 进展性疾病 (PD) 标准中的反应评估
  5. 复发必须能够通过手术进行，预计能够切除至少 500 毫克的肿瘤组织
  6. 具有生育潜力的参与者同意在研究期间以及最后一次研究干预后至少6个月内使用可靠的双重屏障避孕方法，包括在此期间避免捐献精子。
  7. 在接受研究干预之前，育龄女性的血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 妊娠试验必须呈阴性。

  8. 所有参与者必须具有足够的器官功能，定义为：

     1. 外周血绝对中性粒细胞计数>=1000/mm^3。
     2. 血小板计数 >=100,000/mm^3（与输血无关，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）。
     3. 绝对淋巴细胞计数 (ALC) >= 300/μL 和/或 CD3 计数 >= 150/μL。
     4. 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 >= 50 mL/min/1.73m^2。
     5. 总胆红素 <= 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征除外）
     6. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <= 3 倍正常上限 (ULN)。
     7. 凝血测试凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（PTT）必须在正常范围内，除非参与者因既往静脉血栓形成而接受过抗凝治疗。
     8. 肺功能充足，定义为休息时没有呼吸困难的证据，呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度 > 92%。
     9. 在过去 12 个月内确认的足够的心功能，定义为通过超声心动图或多门控采集扫描 (MUGA) 左心室射血分数 (LVEF) >= 40%。
  9. 必须愿意为血浆分离术（以及组织筛查，如果需要）提供自愿知情同意。

排除标准：

• 第 1 组的排除标准

  1. 在白细胞分离术日期前 4 周内接受过任何研究药物和化疗的参与者。 例外情况包括：距离最后一次替莫唑胺 (TMZ) 或放射治疗剂量必须≥23 天，距离最后一次亚硝脲剂量必须≥6 周。
  2. 怀孕或哺乳期的具有生育潜力的女性参与者。 作为确认资格的一部分，具有生殖潜力的女性研究参与者必须进行血清妊娠测试阴性。
  3. 已知对酒精或非法药物成瘾。
  4. 既往接受过任何上皮生长因子受体 (EGFR) 靶向治疗。
  5. 患有软脑膜播散的参与者。
  6. 患有影响免疫系统的已知疾病的参与者，例如人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或需要全身细胞毒性或免疫抑制治疗的自身免疫性疾病。 目前正在使用非全身类固醇（例如吸入类固醇、鼻内类固醇、眼用类固醇、局部类固醇）的参与者不排除在研究之外。
  7. 血清学状态反映活动性乙型或丙型肝炎感染的参与者。 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg+) 呈阳性的参与者将被排除在外。 乙型肝炎核心抗体或丙型肝炎抗体呈阳性的参与者在入组前必须具有阴性聚合酶链反应 (PCR)。 PCR 阳性患者将被排除。
  8. 先前接受过实体器官或骨髓移植的参与者。
  9. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、目前正在接受积极治疗或预计在明年内接受治疗的第二种癌症，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。
  10. 无法返回进行随访或获得评估治疗毒性所需的后续研究的参与者。

• 第 2 组步骤 1 的排除标准

  1. 接受过任何研究药物、化疗或放疗的参与者，包括：距最后一次 TMZ 剂量必须≥ 23 天，距最后一次亚硝脲剂量必须≥6 周。
  2. 怀孕或哺乳期的具有生育潜力的女性参与者。 作为第一步资格确认的一部分，具有生殖潜力的女性研究参与者必须进行血清妊娠测试阴性。
  3. 不受控制的活动性感染。

  4. 患有影响免疫系统的已知疾病的参与者，例如艾滋病毒或需要全身细胞毒性或免疫抑制治疗的自身免疫性疾病。

     目前正在使用非全身类固醇（例如吸入类固醇、鼻内类固醇、眼用类固醇、局部类固醇）的参与者不排除在研究之外。

  5. 血清学状态反映活动性乙型或丙型肝炎感染的参与者。 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg+) 呈阳性的患者将被排除。 乙型肝炎核心抗体或丙型肝炎抗体呈阳性的患者在入组前必须具有聚合酶链反应 (PCR) 阴性结果。 PCR 阳性患者将被排除。
  6. 已知对酒精或非法药物成瘾。
• 第 2 组第 2 步的排除标准

在步骤 2 之前，参与者必须在步骤 1 中进行白细胞分离术。 此外：

1. 既往接受过任何 EGFR 靶向治疗
2. 接受过任何研究药物、化疗或放疗的参与者，包括：距最后一次 TMZ 剂量必须 >= 23 天，距最后一次亚硝脲剂量必须 >= 12 周
3. 具有影像学或临床证据表明肿瘤质量效应不受控制的参与者；质量效应的评估将由调查员进行。
4. 患有软脑膜播散的参与者。

5. 患有影响免疫系统的已知疾病的参与者，例如艾滋病毒或需要全身细胞毒性或免疫抑制治疗的自身免疫性疾病。

   目前正在使用吸入、鼻内、眼用、局部或其他非口服或非静脉注射类固醇的参与者不一定被排除在研究之外。

6. 血清学状态反映活动性乙型或丙型肝炎感染的参与者。 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg+) 呈阳性的参与者将被排除在外。 乙型肝炎核心抗体或丙型肝炎抗体呈阳性的参与者在入组前必须具有阴性聚合酶链反应 (PCR)。 PCR 阳性患者将被排除。
7. 先前接受过实体器官或骨髓移植的参与者。
8. 怀孕或哺乳期的女性参与者。
9. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、目前正在接受积极治疗或预计在明年内接受治疗的第二种癌症，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。
10. 无法返回进行随访或获得评估治疗毒性所需的后续研究的参与者。