Anti-EGFRvIII-synNotch-Rezeptor-induzierte Anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) T-Zellen

Einschlusskriterien:

• Einschlusskriterien für Kohorte 1:

  1. Alter >= 18 Jahre.
  2. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von >=70.

  3. Alle Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, definiert als:

     1. Periphere absolute Neutrophilenzahl >=1000/mm^3.
     2. Thrombozytenzahl >=100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung).
     3. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) >= 300/μL und/oder Cluster of Differentiation 3 (CD3)-Zählung von >= 150/μL.
     4. Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotop-Filtrationsrate >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms und
     6. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) <= 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
     7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % durch Echokardiogramm oder Multi-Gated-Acquisition-Scanning (MUGA).
     8. Angemessene Lungenfunktion, definiert als kein Anzeichen von Dyspnoe in Ruhe und Pulsoximetrie > 92 % beim Atmen von Raumluft.
  4. Pathologische Kriterien: EGFRvIII+ GBM aus der letzten Operation, bestätigt durch ein CLIA-zertifiziertes Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) unter Verwendung eines Sequenzierungspanels der nächsten Generation.
  5. Der MGMT-Promotor muss unmethyliert sein oder einen Methylierungsindex < 3 aufweisen.
  6. Als Ersttherapie muss mindestens eine externe Strahlentherapie (EBRT) nach dem Standard-of-Care-Standard (SOC) abgeschlossen sein.
  7. Es muss davon ausgegangen werden, dass die Teilnehmer die E-SYNC-T-Zell-Infusion innerhalb von 12 Wochen nach Abschluss der EBRT abschließen können.
  8. Alle Teilnehmer müssen vor der Leukapherese mindestens 3 Tage lang keine systemischen Steroide mehr einnehmen.
  9. Muss bereit sein, eine freiwillige Einverständniserklärung für die Apherese (und ggf. Gewebescreening) und die Studienbehandlung abzugeben.

HINWEIS: Es gibt zwei Sätze von Zulassungskriterien für Kohorte 2. Schritt 1 definiert die Eignung für Gewebescreening und Apherese und Schritt 2 definiert die Eignung für die Studieneinschreibung und die E-SYNC-T-Zellbehandlung.

• Einschlusskriterien für Kohorte 2, Schritt 1:

  1. Alter >=18 Jahre.
  2. KPS-Wert >=70.

  3. Alle Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, definiert als:

     1. Periphere absolute Neutrophilenzahl >=1000/mm^3.
     2. Thrombozytenzahl >=100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung).
     3. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) >= 300/μL und/oder CD3-Zahl von >= 150/μL.
     4. Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotop-Filtrationsrate >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms und
     6. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) <= 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
     7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % durch Echokardiogramm oder Multi-Gated-Acquisition-Scanning (MUGA).
     8. Angemessene Lungenfunktion, definiert als kein Anzeichen von Dyspnoe in Ruhe und Pulsoximetrie > 92 % beim Atmen von Raumluft.
  4. Pathologische Kriterien: EGFRvIII+GBM aus der letzten Operation, definiert durch einen EGFRvIII+H-Score von >=250 basierend auf einer zentralen Überprüfung.
  5. Alle Teilnehmer müssen vor der Leukapherese mindestens 3 Tage lang keine systemischen Steroide mehr einnehmen.
  6. Muss bereit sein, eine freiwillige Einwilligung nach Aufklärung für die Apherese (und ggf. Gewebescreening) zu erteilen.

• Einschlusskriterien für Kohorte 2, Schritt 2. Hinweis: Vor Schritt 2 müssen sich die Teilnehmer in Schritt 1 einer Leukapherese unterzogen haben. Zusätzlich:

  1. KPS-Wert >=70.
  2. Muss mindestens SOC EBRT als Ersttherapie erhalten haben; Eine beliebige Anzahl früherer Wiederholungen ist zulässig.
  3. Pathologische Kriterien: EGFRvIII+GBM aus der letzten Operation, definiert durch einen EGFRvIII+H-Score von >=250 basierend auf einer zentralen Überprüfung.
  4. Es muss eine radiologische Progression vorliegen, die mit den RANO-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria) für eine fortschreitende Erkrankung (PD) übereinstimmt.
  5. Ein Rezidiv muss chirurgisch beherrschbar sein, mit der Erwartung, dass mindestens 500 mg Tumorgewebe reseziert werden können
  6. Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial erklären sich damit einverstanden, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach dem letzten Studieneingriff eine zuverlässige und doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, einschließlich des Verzichts auf eine Samenspende in diesem Zeitraum.
  7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (hCG)-Schwangerschaftstest haben, bevor sie Studieninterventionen erhalten.

  8. Alle Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, definiert als:

     1. Periphere absolute Neutrophilenzahl >=1000/mm^3.
     2. Thrombozytenzahl >=100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung).
     3. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) >= 300/μL und/oder CD3-Zahl von >= 150/μL.
     4. Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotop-Filtrationsrate >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms und
     6. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) <= 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
     7. Die Prothrombinzeit (PT) und die partielle Thromboplastinzeit (PTT) der Gerinnungstests müssen innerhalb normaler Grenzen liegen, es sei denn, der Teilnehmer wurde wegen einer früheren Venenthrombose therapeutisch gerinnungshemmend behandelt.
     8. Angemessene Lungenfunktion, definiert als kein Anzeichen von Dyspnoe in Ruhe und Pulsoximetrie > 92 % beim Atmen von Raumluft.
     9. Angemessene Herzfunktion, bestätigt innerhalb der letzten 12 Monate, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % durch Echokardiogramm oder Multi-Gated-Acquisition-Scanning (MUGA).
  9. Muss bereit sein, eine freiwillige Einwilligung nach Aufklärung für die Apherese (und ggf. Gewebescreening) zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien für Kohorte 1

  1. Teilnehmer, der <= 4 Wochen vor dem Datum der Leukapherese mit Prüfpräparaten und Chemotherapie behandelt wurde. Zu den Ausnahmen hiervon gehören: Die letzte Dosis Temozolomid (TMZ) oder die Strahlentherapie muss mindestens 23 Tage zurückliegen, die letzte Nitroharnstoff-Dosis muss mindestens 6 Wochen zurückliegen.
  2. Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen. Weibliche Studienteilnehmerinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen als Teil der Eignungsbestätigung einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen.
  3. Bekannte Abhängigkeit von Alkohol oder illegalen Drogen.
  4. Vorherige Behandlung mit einer auf den epithelialen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichteten Therapie.
  5. Teilnehmer mit leptomeningealer Dissemination.
  6. Teilnehmer mit einer bekannten Erkrankung, die ihr Immunsystem beeinträchtigt, wie z. B. dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordert. Teilnehmer, die derzeit nicht-systemische Steroide (z. B. inhalativ, intranasal, okular, topisch) verwenden, sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
  7. Teilnehmer mit serologischem Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion widerspiegelt. Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg+) sind, werden ausgeschlossen. Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Kernantikörper oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, müssen vor der Einschreibung eine negative Polymerasekettenreaktion (PCR) aufweisen. PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen.
  8. Teilnehmer, die zuvor eine Organ- oder Knochenmarktransplantation erhalten haben.
  9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Zweitkrebs, der derzeit aktiv behandelt wird oder voraussichtlich innerhalb des nächsten Jahres behandelt wird, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die würde die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken.
  10. Teilnehmer, die nicht in der Lage sind, zu Nachuntersuchungen zurückzukehren oder Folgestudien durchzuführen, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind.

• Ausschlusskriterien für Schritt 1 für Kohorte 2

  1. Zu den Teilnehmern, die mit Prüfpräparaten, Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt wurden, gehören: >= 23 Tage seit der letzten TMZ-Dosis, >= 6 Wochen seit der letzten Nitroharnstoff-Dosis.
  2. Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen. Weibliche Studienteilnehmerinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen als Teil der Eignungsbestätigung für Schritt 1 einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen.
  3. Unkontrollierte aktive Infektion.

  4. Teilnehmer mit einer bekannten Erkrankung, die ihr Immunsystem beeinträchtigt, wie z. B. HIV oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordert.

     Teilnehmer, die derzeit nicht-systemische Steroide (z. B. inhalativ, intranasal, okular, topisch) verwenden, sind nicht von der Studie ausgeschlossen.

  5. Teilnehmer mit serologischem Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg+) sind, werden ausgeschlossen. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerasekettenreaktion (PCR) aufweisen. PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen.
  6. Bekannte Abhängigkeit von Alkohol oder illegalen Drogen.
• Ausschlusskriterien für Schritt 2 für Kohorte 2

Vor Schritt 2 müssen sich die Teilnehmer in Schritt 1 einer Leukapherese unterzogen haben. Zusätzlich:

1. Vorherige Behandlung mit einer EGFR-zielenden Therapie
2. Zu den Teilnehmern, die mit Prüfpräparaten, Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt wurden, gehören: >= 23 Tage seit der letzten TMZ-Dosis, >= 12 Wochen seit der letzten Nitroharnstoff-Dosis
3. Teilnehmer mit bildgebenden oder klinischen Hinweisen auf einen unkontrollierten Tumormasseneffekt; Die Beurteilung der Massenwirkung erfolgt durch die Ermittler.
4. Teilnehmer mit leptomeningealer Dissemination.

5. Teilnehmer mit einer bekannten Erkrankung, die ihr Immunsystem beeinträchtigt, wie z. B. HIV oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordert.

   Teilnehmer, die derzeit inhalative, intranasale, okulare, topische oder andere nicht-orale oder nicht-iv-Steroide verwenden, sind nicht unbedingt von der Studie ausgeschlossen.

6. Teilnehmer mit serologischem Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion widerspiegelt. Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg+) sind, werden ausgeschlossen. Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Kernantikörper oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, müssen vor der Einschreibung eine negative Polymerasekettenreaktion (PCR) aufweisen. PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen.
7. Teilnehmer, die zuvor eine Organ- oder Knochenmarktransplantation erhalten haben.
8. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Zweitkrebs, der derzeit aktiv behandelt wird oder voraussichtlich innerhalb des nächsten Jahres behandelt wird, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die würde die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken.
10. Teilnehmer, die nicht in der Lage sind, zu Nachuntersuchungen zurückzukehren oder Folgestudien durchzuführen, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind.