Anti-EGFRvIII synNotch receptor indukált anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) T-sejtek

Bevételi kritériumok:

• Bevonási kritériumok az 1. kohorszhoz:

  1. Életkor >= 18 év.
  2. Karnofsky teljesítménystátusz (KPS) pontszáma >=70.

  3. Minden résztvevőnek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkeznie, amelyet a következőképpen határoznak meg:

     1. Perifériás abszolút neutrofilszám >=1000/mm^3.
     2. Thrombocytaszám >=100 000/mm^3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót).
     3. Abszolút limfocitaszám (ALC) >= 300/μL és/vagy a 3. differenciálódási klaszter (CD3) száma >=150/μL.
     4. Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris szűrési sebessége >= 50 ml/perc/1,73 m^2.
     5. Összes Bilirubin <= 1,5 x ULN, kivéve a Gilbert-szindrómát és
     6. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN).
     7. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 40% echokardiogram vagy többkapu-felvételi szkennelés (MUGA) alapján.
     8. Megfelelő tüdőfunkció, amelyet úgy határoztak meg, hogy nyugalmi nehézlégzésre nincs bizonyíték, és pulzoximetria > 92% szobalevegő belélegzése közben.
  4. Patológiai kritériumok: EGFRvIII+ GBM a legutóbbi műtétből, amelyet a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratórium új generációs szekvenáló panel segítségével igazolt.
  5. Az MGMT promoternek metilálatlannak vagy 3-nál kisebb metilációs indexűnek kell lennie.
  6. Kezdeti terápiaként legalább standard ellátási (SOC) külső sugárterápiát (EBRT) kell elvégeznie.
  7. A résztvevőknek az EBRT befejezése után 12 héten belül be kell tudniuk fejezni az E-SYNC T-sejt-infúziót.
  8. A leukaferézis előtt legalább 3 napig minden résztvevőnek nem kell szednie a szisztémás szteroidokat.
  9. Hajlandónak kell lennie önkéntes, tájékozott beleegyezését adni az aferézishez (és szükség esetén a szövetszűréshez) és a vizsgálati kezeléshez.

MEGJEGYZÉS: A 2. kohorszhoz két alkalmassági kritérium létezik. Az 1. lépés a szövetszűrésre és az aferézisre való jogosultságot, a 2. lépés pedig a vizsgálatba való felvételre és az E-SYNC T-sejt-kezelésre való jogosultságot határozza meg.

• Bevételi kritériumok a 2. kohorsz 1. lépéséhez:

  1. Életkor >=18 év.
  2. KPS pontszám >=70.

  3. Minden résztvevőnek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkeznie, amelyet a következőképpen határoznak meg:

     1. Perifériás abszolút neutrofilszám >=1000/mm^3.
     2. Thrombocytaszám >=100 000/mm^3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót).
     3. Abszolút limfocitaszám (ALC) >= 300/μL és/vagy CD3 szám >=150/μL.
     4. Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris szűrési sebessége >= 50 ml/perc/1,73 m^2.
     5. Összes Bilirubin <= 1,5 x ULN, kivéve a Gilbert-szindrómát és
     6. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN).
     7. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 40% echokardiogram vagy többkapu-felvételi szkennelés (MUGA) alapján.
     8. Megfelelő tüdőfunkció, amelyet úgy határoztak meg, hogy nyugalmi nehézlégzésre nincs bizonyíték, és pulzoximetria > 92% szobalevegő belélegzése közben.
  4. Patológiai kritériumok: EGFRvIII+ GBM a legutóbbi műtétből, a központi áttekintés alapján >=250 EGFRvIII+H-pontszámmal meghatározottak szerint.
  5. A leukaferézis előtt legalább 3 napig minden résztvevőnek nem kell szednie a szisztémás szteroidokat.
  6. Hajlandónak kell lennie önkéntes, tájékozott beleegyezését adni az aferézishez (és szükség esetén a szövetszűréshez).

• Bevonási kritériumok a 2. kohorsz 2. lépéséhez. Megjegyzés: A 2. lépés előtt a résztvevőknek át kell esniük az 1. lépésben végzett leukaferézisen. Továbbá:

  1. KPS pontszám >=70.
  2. Legalább SOC EBRT-ben kell részesülnie kezdeti terápiaként; tetszőleges számú korábbi ismétlődés megengedett.
  3. Patológiai kritériumok: EGFRvIII+ GBM a legutóbbi műtétből, a központi áttekintés alapján >=250 EGFRvIII+H-pontszámmal meghatározottak szerint.
  4. A radiográfiás progressziónak meg kell felelnie a progresszív betegség (PD) neuroonkológiai kritériumainak (RANO) kritériumainak.
  5. A kiújulásnak sebészileg kezelhetőnek kell lennie, és legalább 500 mg tumorszövet eltávolítására kell számítani.
  6. A reproduktív potenciállal rendelkező résztvevők vállalják, hogy megbízható és kettős korlátos fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és legalább 6 hónapig az utolsó vizsgálati beavatkozás után, beleértve a spermiumadástól való tartózkodást ebben az időszakban.
  7. A fogamzóképes korú nőknek negatív béta-humán koriongonadotropin (hCG) terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálati beavatkozások megkezdése előtt.

  8. Minden résztvevőnek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkeznie, amelyet a következőképpen határoznak meg:

     1. Perifériás abszolút neutrofilszám >=1000/mm^3.
     2. Thrombocytaszám >=100 000/mm^3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót).
     3. Abszolút limfocitaszám (ALC) >= 300/μL és/vagy CD3 szám >=150/μL.
     4. Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris szűrési sebessége >= 50 ml/perc/1,73 m^2.
     5. Összes Bilirubin <= 1,5 x ULN, kivéve a Gilbert-szindrómát és
     6. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN).
     7. A véralvadási tesztek során a protrombin időnek (PT) és a parciális tromboplasztin időnek (PTT) a normál határokon belül kell lennie, kivéve, ha a résztvevő terápiásan antikoaguláns kezelésben részesült korábbi vénás trombózis miatt.
     8. Megfelelő tüdőfunkció, amelyet úgy határoztak meg, hogy nyugalmi nehézlégzésre nincs bizonyíték, és pulzoximetria > 92% szobalevegő belélegzése közben.
     9. Megfelelő szívműködés, amelyet az elmúlt 12 hónapban igazoltak, a bal kamrai ejekciós frakcióként (LVEF) >= 40% echokardiogrammal vagy többkapu-s felvétellel (MUGA) definiálva.
  9. Hajlandónak kell lennie önkéntes, tájékozott beleegyezését adni az aferézishez (és szükség esetén a szövetszűréshez).

Kizárási kritériumok:

• Kizárási kritériumok az 1. kohorszhoz

  1. Résztvevő, akit a leukaferézis időpontja előtt 4 hétnél kevesebb vizsgálati szerrel és kemoterápiával kezeltek. Ez alól a kivételek a következők: a temozolomid (TMZ) vagy sugárkezelés utolsó adagjától számított 23 napnál hosszabb időnek kell eltelnie, és több mint 6 hétnek kell eltelnie a nitrosurea utolsó adagja után.
  2. Terhes vagy szoptató, szaporodóképes női résztvevők. A vizsgálatban részt vevő, reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a jogosultság megerősítésének részeként.
  3. Ismert alkohol- vagy tiltott kábítószer-függőség.
  4. Bármilyen epiteliális növekedési faktor receptor (EGFR) célzó terápiával végzett előzetes kezelés.
  5. Leptomeningealis disszeminációban szenvedő résztvevők.
  6. Azok a résztvevők, akiknek ismert, immunrendszerüket érintő rendellenességük van, mint például a humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy olyan autoimmun rendellenesség, amely szisztémás citotoxikus vagy immunszuppresszív terápiát igényel. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat a résztvevőket, akik jelenleg nem szisztémás szteroidokat (pl. inhalációs, intranazális, okuláris, lokális) használnak.
  7. Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai státuszú résztvevők. A hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg+) pozitív résztvevők kizárásra kerülnek. A hepatitis B core antitestre vagy hepatitis C antitestre pozitív résztvevőknek negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a beiratkozás előtt. A PCR pozitív betegek kizárásra kerülnek.
  8. Olyan résztvevők, akik korábban szilárd szerv- vagy csontvelő-transzplantáción estek át.
  9. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, ideértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a jelenleg aktív kezelésben részesülő vagy a következő éven belüli kezelésben részesülő második rákos megbetegedést, vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
  10. Azok a résztvevők, akik nem tudnak visszatérni utóellenőrzésre, vagy nem tudnak elvégezni a terápia toxicitásának értékeléséhez szükséges nyomon követési vizsgálatokat.

• Kizárási kritériumok az 1. lépéshez a 2. kohorszhoz

  1. Azok a résztvevők, akiket bármilyen vizsgálati szerrel, kemoterápiával vagy sugárterápiával kezeltek, ideértve: >= 23 napnak kell eltelnie a TMZ utolsó adagja után, és >= 6 hétnek kell lennie az utolsó nitrozurea adagtól számítva.
  2. Terhes vagy szoptató, szaporodóképes női résztvevők. A vizsgálatban részt vevő, reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük az 1. lépés alkalmasságának megerősítése részeként.
  3. Kontrollálatlan aktív fertőzés.

  4. Azok a résztvevők, akiknek olyan ismert rendellenességük van, amely befolyásolja immunrendszerüket, például HIV-fertőzés vagy szisztémás citotoxikus vagy immunszuppresszív terápiát igénylő autoimmun betegség.

     Nem zárják ki a vizsgálatból azokat a résztvevőket, akik jelenleg nem szisztémás szteroidokat (pl. inhalációs, intranazális, okuláris, lokális) használnak.

  5. Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai státuszú résztvevők. A hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg+) pozitív betegek kizárásra kerülnek. A hepatitis B core antitestre vagy hepatitis C antitestre pozitív betegeknek negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a felvétel előtt. A PCR pozitív betegek kizárásra kerülnek.
  6. Ismert alkohol- vagy tiltott kábítószer-függőség.
• Kizárási kritériumok a 2. kohorsz 2. lépéséhez

A 2. lépés előtt a résztvevőknek az 1. lépésben leukaferézisen kell átesniük. Továbbá:

1. Előzetes kezelés bármely EGFR-célzó terápiával
2. Azok a résztvevők, akiket bármilyen vizsgálati szerrel, kemoterápiával vagy sugárterápiával kezeltek, ideértve: az utolsó TMZ adagtól számított 23 napnak kell eltelnie, az utolsó nitrozurea adagtól számított 12 hétnek kell lennie
3. Olyan résztvevők, akiknél képalkotó vagy klinikai bizonyíték van kontrollálatlan tumortömeg-hatásra; a tömeghatás értékelését a nyomozók végzik el.
4. Leptomeningealis disszeminációban szenvedő résztvevők.

5. Azok a résztvevők, akiknek olyan ismert rendellenességük van, amely befolyásolja immunrendszerüket, például HIV-fertőzés vagy szisztémás citotoxikus vagy immunszuppresszív terápiát igénylő autoimmun betegség.

   Azok a résztvevők, akik jelenleg inhalációs, intranazális, okuláris, helyi vagy egyéb nem orális vagy nem IV szteroidokat használnak, nem feltétlenül zárhatók ki a vizsgálatból.

6. Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai státuszú résztvevők. A hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg+) pozitív résztvevők kizárásra kerülnek. A hepatitis B core antitestre vagy hepatitis C antitestre pozitív résztvevőknek negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a beiratkozás előtt. A PCR pozitív betegek kizárásra kerülnek.
7. Olyan résztvevők, akik korábban szilárd szerv- vagy csontvelő-transzplantáción estek át.
8. Női résztvevők, akik terhesek vagy szoptatnak.
9. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, ideértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a jelenleg aktív kezelésben részesülő vagy a következő éven belüli kezelésben részesülő második rákos megbetegedést, vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
10. Azok a résztvevők, akik nem tudnak visszatérni utóellenőrzésre, vagy nem tudnak elvégezni a terápia toxicitásának értékeléséhez szükséges nyomon követési vizsgálatokat.