Anti-EGFRvIII synNotch -reseptorin aiheuttamat anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) T-solut

Sisällyttämiskriteerit:

• Kohortin 1 osallistumiskriteerit:

  1. Ikä >= 18 vuotta.
  2. Karnofskyn suorituskykytilan (KPS) pistemäärä >=70.

  3. Kaikilla osallistujilla on oltava riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

     1. Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1000/mm^3.
     2. Verihiutaleiden määrä > = 100 000/mm^3 (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirtoon vähintään 7 päivään ennen ilmoittautumista).
     3. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) >= 300/μL ja/tai klusterin erilaistumisaste 3 (CD3) >=150/μl.
     4. Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotoopin glomerulussuodatusnopeus >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Kokonaisbilirubiini <= 1,5 x ULN paitsi Gilbertin oireyhtymä ja
     6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) <= 3x normaalin yläraja (ULN).
     7. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 40 % kaikukardiografialla tai moniporttikuvauksella (MUGA).
     8. Riittävä keuhkojen toiminta, joka määritellään merkkejä hengenahdistusta levossa ja pulssioksimetria > 92 % hengitettäessä huoneilmaa.
  4. Patologiset kriteerit: EGFRvIII+ GBM viimeisimmästä leikkauksesta, jonka on vahvistanut Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioitu laboratorio käyttämällä seuraavan sukupolven sekvensointipaneelia.
  5. MGMT-promoottorin on oltava metyloitumaton tai sen metylaatioindeksin on oltava < 3.
  6. Hänen on täytynyt suorittaa vähintään SOC (standard of care) ulkoinen sädehoito (EBRT) alkuhoitona.
  7. Osallistujien on odotettavissa pystyvän suorittamaan E-SYNC T-soluinfuusio 12 viikon kuluessa EBRT:n päättymisestä.
  8. Kaikkien osallistujien tulee olla poissa systeemisistä steroideista vähintään 3 päivää ennen leukafereesia.
  9. Hänen on oltava valmis antamaan vapaaehtoinen tietoinen suostumus afereesiin (ja tarvittaessa kudosseulontaan) ja tutkimushoitoon.

HUOMAUTUS: Kohortille 2 on olemassa kaksi kelpoisuuskriteeriä. Vaiheessa 1 määritellään kelpoisuus kudosseulontaan ja afereesiin, ja vaiheessa 2 määritellään kelpoisuus tutkimukseen ilmoittautumiseen ja E-SYNC T-soluhoitoon.

• Kohortin 2, vaiheen 1 sisällyttämiskriteerit:

  1. Ikä >=18 vuotta.
  2. KPS-pisteet >=70.

  3. Kaikilla osallistujilla on oltava riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

     1. Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1000/mm^3.
     2. Verihiutaleiden määrä > = 100 000/mm^3 (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirtoon vähintään 7 päivään ennen ilmoittautumista).
     3. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) >= 300/μl ja/tai CD3-määrä >=150/μl.
     4. Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotoopin glomerulussuodatusnopeus >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Kokonaisbilirubiini <= 1,5 x ULN paitsi Gilbertin oireyhtymä ja
     6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) <= 3x normaalin yläraja (ULN).
     7. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 40 % kaikukardiografialla tai moniporttikuvauksella (MUGA).
     8. Riittävä keuhkojen toiminta, joka määritellään merkkejä hengenahdistusta levossa ja pulssioksimetria > 92 % hengitettäessä huoneilmaa.
  4. Patologiset kriteerit: EGFRvIII+ GBM viimeisimmästä leikkauksesta määritettynä EGFRvIII + H-pisteellä >=250 keskitetyn tarkastelun perusteella.
  5. Kaikkien osallistujien tulee olla poissa systeemisistä steroideista vähintään 3 päivää ennen leukafereesia.
  6. Hänen on oltava valmis antamaan vapaaehtoinen tietoinen suostumus afereesiin (ja tarvittaessa kudosseulontaan).

• Osallistumiskriteerit kohortille 2, vaihe 2. Huomautus: Ennen vaihetta 2 osallistujilla on oltava leukafereesi vaiheessa 1. Lisäksi:

  1. KPS-pisteet >=70.
  2. On täytynyt saada vähintään SOC EBRT alkuhoitona; mikä tahansa määrä aikaisempia toistumista on sallittu.
  3. Patologiset kriteerit: EGFRvIII+ GBM viimeisimmästä leikkauksesta määritettynä EGFRvIII + H-pisteellä >=250 keskitetyn tarkastelun perusteella.
  4. Radiografisen etenemisen on oltava yhdenmukainen etenevän sairauden (PD) neuroonkologian kriteerien (RANO) kriteerien kanssa.
  5. Uusiutumisen on oltava kirurgisesti hoidettavissa, ja sen odotetaan pystyvän resektioon vähintään 500 mg kasvainkudosta
  6. Osallistujat, joilla on lisääntymispotentiaalia, suostuvat käyttämään luotettavaa ja kaksinkertaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimustoimenpiteen jälkeen, mukaan lukien sperman luovuttamatta jättäminen tänä aikana.
  7. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (hCG) -raskaustesti ennen tutkimustoimenpiteiden saamista.

  8. Kaikilla osallistujilla on oltava riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

     1. Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1000/mm^3.
     2. Verihiutaleiden määrä > = 100 000/mm^3 (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirtoon vähintään 7 päivään ennen ilmoittautumista).
     3. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) >= 300/μl ja/tai CD3-määrä >=150/μl.
     4. Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotoopin glomerulussuodatusnopeus >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Kokonaisbilirubiini <= 1,5 x ULN paitsi Gilbertin oireyhtymä ja
     6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) <= 3x normaalin yläraja (ULN).
     7. Koagulaatiotesteissä protrombiiniajan (PT) ja osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) on oltava normaalin rajoissa, ellei osallistuja ole saanut terapeuttista antikoagulaatiota aiemman laskimotromboosin vuoksi.
     8. Riittävä keuhkojen toiminta, joka määritellään merkkejä hengenahdistusta levossa ja pulssioksimetria > 92 % hengitettäessä huoneilmaa.
     9. Riittävä sydämen toiminta, joka on vahvistettu viimeisen 12 kuukauden aikana, määriteltynä vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 40 % kaikukuvauksella tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA).
  9. Hänen on oltava valmis antamaan vapaaehtoinen tietoinen suostumus afereesiin (ja tarvittaessa kudosseulontaan).

Poissulkemiskriteerit:

• Kohortin 1 poissulkemiskriteerit

  1. Osallistuja, jota on hoidettu millä tahansa tutkimusaineella ja kemoterapialla <= 4 viikkoa ennen leukafereesin päivämäärää. Poikkeuksia tähän ovat: on oltava >=23 päivää viimeisestä temotsolomidi- tai sädehoidon annoksesta, on oltava >= 6 viikkoa viimeisestä nitrosurea-annoksesta.
  2. Naiset, jotka ovat lisääntymiskykyisiä ja jotka ovat raskaana tai imettävät. Naispuolisten lisääntymiskykyisten tutkimusten osallistujien on saatava negatiivinen seerumin raskaustesti osana kelpoisuuden vahvistusta.
  3. Tunnettu riippuvuus alkoholista tai laittomista huumeista.
  4. Aikaisempi hoito millä tahansa epiteelin kasvutekijäreseptoriin (EGFR) kohdistetulla hoidolla.
  5. Osallistujat, joilla on leptomeningeaalinen leviäminen.
  6. Osallistujat, joilla on tunnettu sairaus, joka vaikuttaa heidän immuunijärjestelmäänsä, kuten ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä sytotoksista tai immunosuppressiivista hoitoa. Osallistujia, jotka käyttävät tällä hetkellä ei-systeemisiä steroideja (esim. inhaloitavia, nenänsisäisiä, okulaarisia, paikallisia), ei suljeta pois tutkimuksesta.
  7. Osallistujat, joiden serologinen tila heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota. Osallistujat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg+), suljetaan pois. Osallistujilla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B-ydinvasta-aineelle tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen ilmoittautumista. PCR-positiiviset potilaat suljetaan pois.
  8. Osallistujat, joille on aiemmin tehty kiinteä elin tai luuydinsiirto.
  9. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, toinen syöpä, joka saa parhaillaan aktiivista hoitoa tai jonka odotetaan saavan hoitoa seuraavan vuoden sisällä, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista.
  10. Osallistujat, jotka eivät voi palata seurantakäynneille tai saada hoidon toksisuuden arvioimiseksi tarvittavia seurantatutkimuksia.

• Vaiheen 1 poissulkemiskriteerit kohortissa 2

  1. Osallistuja, jota on hoidettu millä tahansa tutkimusaineella, kemoterapialla tai sädehoidolla, mukaan lukien: on oltava >= 23 päivää viimeisestä TMZ-annoksesta, on oltava >=6 viikkoa viimeisestä nitrosurea-annoksesta.
  2. Naiset, jotka ovat lisääntymiskykyisiä ja jotka ovat raskaana tai imettävät. Naispuolisten lisääntymiskykyisten tutkimuksen raskaustestin tulos on negatiivinen osana vaiheen 1 kelpoisuuden vahvistusta.
  3. Hallitsematon aktiivinen infektio.

  4. Osallistujat, joilla on tunnettu sairaus, joka vaikuttaa heidän immuunijärjestelmäänsä, kuten HIV tai autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä sytotoksista tai immunosuppressiivista hoitoa.

     Osallistujia, jotka käyttävät tällä hetkellä ei-systeemisiä steroideja (esim. inhaloitavia, nenänsisäisiä, okulaarisia, paikallisia), ei suljeta pois tutkimuksesta.

  5. Osallistujat, joiden serologinen tila heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg+), suljetaan pois. Potilailla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen osallistumista. PCR-positiiviset potilaat suljetaan pois.
  6. Tunnettu riippuvuus alkoholista tai laittomista huumeista.
• Vaiheen 2 poissulkemiskriteerit kohortissa 2

Ennen vaihetta 2 osallistujilla on oltava leukafereesi vaiheessa 1. Lisäksi:

1. Aiempi hoito millä tahansa EGFR-kohdistuneella hoidolla
2. Osallistuja, jota on hoidettu millä tahansa tutkimusaineella, kemoterapialla tai sädehoidolla, mukaan lukien: on oltava>= 23 päivää viimeisestä TMZ-annoksesta, on oltava>=12 viikkoa viimeisestä nitrosurea-annoksesta
3. Osallistujat, joilla on kuvantaminen tai kliininen näyttö hallitsemattomasta kasvainmassavaikutuksesta; massavaikutuksen arvioinnin tekevät tutkijat.
4. Osallistujat, joilla on leptomeningeaalinen leviäminen.

5. Osallistujat, joilla on tunnettu sairaus, joka vaikuttaa heidän immuunijärjestelmäänsä, kuten HIV tai autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä sytotoksista tai immunosuppressiivista hoitoa.

   Osallistujia, jotka käyttävät tällä hetkellä inhaloitavia, intranasaalisia, okulaarisia, paikallisia tai muita ei-oraalisia tai ei-IV steroideja, ei välttämättä suljeta pois tutkimuksesta.

6. Osallistujat, joiden serologinen tila heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota. Osallistujat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg+), suljetaan pois. Osallistujilla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B-ydinvasta-aineelle tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen ilmoittautumista. PCR-positiiviset potilaat suljetaan pois.
7. Osallistujat, joille on aiemmin tehty kiinteä elin tai luuydinsiirto.
8. Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
9. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, toinen syöpä, joka saa parhaillaan aktiivista hoitoa tai jonka odotetaan saavan hoitoa seuraavan vuoden sisällä, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista.
10. Osallistujat, jotka eivät voi palata seurantakäynneille tai saada hoidon toksisuuden arvioimiseksi tarvittavia seurantatutkimuksia.