Cellule T CAR anti-EphA2/IL-13Ralpha2 (E-SYNC) indotte dal recettore synNotch anti-EGFRvIII

Criterio di inclusione:

• Criteri di inclusione per la coorte 1:

  1. Età >= 18 anni.
  2. Punteggio Karnofsky Performance Status (KPS) >=70.

  3. Tutti i partecipanti devono avere una funzione organica adeguata definita come:

     1. Conta assoluta dei neutrofili periferici >=1000/mm^3.
     2. Conta piastrinica >=100.000/mm^3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
     3. Conta assoluta dei linfociti (ALC) >= 300/μL e/o conta del cluster di differenziazione 3 (CD3) >= 150/μL.
     4. Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo >= 50 mL/min/1,73 m^2.
     5. Bilirubina totale <= 1,5 x ULN ad eccezione della sindrome di Gilbert e
     6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <= 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
     7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40% mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA).
     8. Funzionalità polmonare adeguata, definita come assenza di evidenza di dispnea a riposo e pulsossimetria > 92% mentre si respira aria ambiente.
  4. Criteri patologici: EGFRvIII+ GBM dall'intervento chirurgico più recente, confermato da un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) utilizzando un pannello di sequenziamento di nuova generazione.
  5. Il promotore MGMT deve essere non metilato o con un indice di metilazione < 3.
  6. Deve aver completato almeno la radioterapia a fasci esterni (EBRT) standard di cura (SOC) come terapia iniziale.
  7. È necessario prevedere che i partecipanti siano in grado di completare l'infusione di cellule T E-SYNC entro 12 settimane dal completamento dell'EBRT.
  8. Tutti i partecipanti devono essere sospesi dagli steroidi sistemici per 3 giorni o più prima della leucaferesi.
  9. Deve essere disposto a fornire il consenso informato volontario per l'aferesi (e lo screening dei tessuti se necessario) e per il trattamento in studio.

NOTA: Esistono due serie di criteri di ammissibilità per la Coorte 2. La Fase 1 definisce l'idoneità per lo screening dei tessuti e l'aferesi, mentre la Fase 2 definisce l'idoneità per l'arruolamento nello studio e il trattamento con cellule T E-SYNC.

• Criteri di inclusione per la coorte 2, fase 1:

  1. Età >=18 anni.
  2. Punteggio KPS >=70.

  3. Tutti i partecipanti devono avere una funzione organica adeguata definita come:

     1. Conta assoluta dei neutrofili periferici >=1000/mm^3.
     2. Conta piastrinica >=100.000/mm^3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
     3. Conta assoluta dei linfociti (ALC) >= 300/μL e/o conta dei CD3 >= 150/μL.
     4. Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo >= 50 mL/min/1,73 m^2.
     5. Bilirubina totale <= 1,5 x ULN ad eccezione della sindrome di Gilbert e
     6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <= 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
     7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40% mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA).
     8. Funzionalità polmonare adeguata, definita come assenza di evidenza di dispnea a riposo e pulsossimetria > 92% mentre si respira aria ambiente.
  4. Criteri patologici: EGFRvIII + GBM dall'intervento chirurgico più recente, come definito da un punteggio EGFRvIII + H > = 250 sulla base della revisione centrale.
  5. Tutti i partecipanti devono essere sospesi dagli steroidi sistemici per 3 giorni o più prima della leucaferesi.
  6. Deve essere disposto a fornire il consenso informato volontario per l'aferesi (e lo screening dei tessuti se necessario).

• Criteri di inclusione per la coorte 2, fase 2. Nota: prima della fase 2, i partecipanti devono essere stati sottoposti a leucaferesi nella fase 1. Inoltre:

  1. Punteggio KPS >=70.
  2. Deve aver ricevuto almeno SOC EBRT come terapia iniziale; è consentito qualsiasi numero di ricorrenze precedenti.
  3. Criteri patologici: EGFRvIII + GBM dall'intervento chirurgico più recente, come definito da un punteggio EGFRvIII + H > = 250 sulla base della revisione centrale.
  4. Deve avere una progressione radiografica coerente con i criteri di valutazione della risposta nei criteri neuro-oncologici (RANO) per la malattia progressiva (PD)
  5. La recidiva deve essere trattabile chirurgicamente, con l'aspettativa di capacità di resecare almeno 500 mg di tessuto tumorale
  6. I partecipanti con potenziale riproduttivo accettano di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile e a doppia barriera durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo intervento dello studio, inclusa l'astensione dalla donazione di sperma durante questo periodo.
  7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo sulla beta-gonadotropina corionica umana (hCG) prima di ricevere gli interventi dello studio.

  8. Tutti i partecipanti devono avere una funzione organica adeguata definita come:

     1. Conta assoluta dei neutrofili periferici >=1000/mm^3.
     2. Conta piastrinica >=100.000/mm^3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
     3. Conta assoluta dei linfociti (ALC) >= 300/μL e/o conta dei CD3 >= 150/μL.
     4. Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo >= 50 mL/min/1,73 m^2.
     5. Bilirubina totale <= 1,5 x ULN ad eccezione della sindrome di Gilbert e
     6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <= 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
     7. I test di coagulazione del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale (PTT) devono rientrare nei limiti normali, a meno che il partecipante non sia stato sottoposto a terapia anticoagulante terapeutica per precedente trombosi venosa.
     8. Funzionalità polmonare adeguata, definita come assenza di evidenza di dispnea a riposo e pulsossimetria > 92% mentre si respira aria ambiente.
     9. Funzione cardiaca adeguata, confermata negli ultimi 12 mesi, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40% mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA).
  9. Deve essere disposto a fornire il consenso informato volontario per l'aferesi (e lo screening dei tessuti se necessario).

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione per la coorte 1

  1. Partecipante che è stato trattato con qualsiasi agente sperimentale e chemioterapia <= 4 settimane prima della data della leucaferesi. Le eccezioni includono: devono essere >= 23 giorni dall'ultima dose di temozolomide (TMZ) o radioterapia, devono essere >= 6 settimane dall'ultima dose di nitrosurea.
  2. Partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo in gravidanza o in allattamento. Le partecipanti allo studio di sesso femminile potenzialmente riproduttive devono avere un test di gravidanza su siero negativo come parte della conferma di idoneità.
  3. Dipendenza nota da alcol o droghe illecite.
  4. Precedente trattamento con qualsiasi terapia mirata al recettore del fattore di crescita epiteliale (EGFR).
  5. Partecipanti con disseminazione leptomeningea.
  6. Partecipanti con un disturbo noto che colpisce il loro sistema immunitario, come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o una malattia autoimmune che richiede una terapia citotossica o immunosoppressiva sistemica. I partecipanti che attualmente utilizzano steroidi non sistemici (ad esempio per via inalatoria, intranasale, oculare, topica) non sono esclusi dallo studio.
  7. Partecipanti con stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. Verranno esclusi i partecipanti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg+). I partecipanti positivi all'anticorpo core dell'epatite B o all'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'iscrizione. I pazienti positivi alla PCR saranno esclusi.
  8. Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi o di midollo osseo.
  9. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, secondo cancro attualmente in trattamento attivo o che si prevede riceverà un trattamento entro il prossimo anno, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti dello studio.
  10. Partecipanti che non possono tornare per le visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia.

• Criteri di esclusione per la Fase 1 per la Coorte 2

  1. Partecipante che è stato trattato con qualsiasi agente sperimentale, chemioterapia o radioterapia, inclusi: deve essere >= 23 giorni dall'ultima dose di TMZ, deve essere >= 6 settimane dall'ultima dose di nitrosurea.
  2. Partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo in gravidanza o in allattamento. Le partecipanti allo studio di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo come parte della conferma di idoneità della Fase 1.
  3. Infezione attiva incontrollata.

  4. Partecipanti con un disturbo noto che colpisce il loro sistema immunitario, come l'HIV o una malattia autoimmune che richiede una terapia citotossica o immunosoppressiva sistemica.

     I partecipanti che attualmente utilizzano steroidi non sistemici (ad esempio per via inalatoria, intranasale, oculare, topica) non sono esclusi dallo studio.

  5. Partecipanti con stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. Verranno esclusi i pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg+). I pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. I pazienti positivi alla PCR saranno esclusi.
  6. Dipendenza nota da alcol o droghe illecite.
• Criteri di esclusione per la fase 2 per la coorte 2

Prima della fase 2, i partecipanti devono essere stati sottoposti a leucaferesi nella fase 1. Inoltre:

1. Precedente trattamento con qualsiasi terapia mirata all'EGFR
2. Partecipante che è stato trattato con qualsiasi agente sperimentale, chemioterapia o radioterapia, tra cui: deve essere >= 23 giorni dall'ultima dose di TMZ, deve essere >= 12 settimane dall'ultima dose di nitrosurea
3. Partecipanti con imaging o evidenza clinica di effetto incontrollato sulla massa tumorale; la valutazione dell'effetto massa sarà effettuata dagli Investigatori.
4. Partecipanti con disseminazione leptomeningea.

5. Partecipanti con un disturbo noto che colpisce il loro sistema immunitario, come l'HIV o una malattia autoimmune che richiede una terapia citotossica o immunosoppressiva sistemica.

   I partecipanti che attualmente utilizzano steroidi per via inalatoria, intranasale, oculare, topica o altri steroidi non orali o non endovenosi non sono necessariamente esclusi dallo studio.

6. Partecipanti con stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. Verranno esclusi i partecipanti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg+). I partecipanti positivi all'anticorpo core dell'epatite B o all'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'iscrizione. I pazienti positivi alla PCR saranno esclusi.
7. Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi o di midollo osseo.
8. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
9. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, secondo cancro attualmente in trattamento attivo o che si prevede riceverà un trattamento entro il prossimo anno, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti dello studio.
10. Partecipanti che non possono tornare per le visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia.