Anti-EGFRvIII synNotch-reseptorinduserte anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) T-celler

Inklusjonskriterier:

• Inkluderingskriterier for kohort 1:

  1. Alder >= 18 år.
  2. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) score på >=70.

  3. Alle deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon definert som:

     1. Perifert absolutt nøytrofiltall >=1000/mm^3.
     2. Blodplateantall >=100 000/mm^3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering).
     3. Absolutt antall lymfocytter (ALC) >= 300/μL og/eller Cluster of differentiation 3 (CD3) teller på >=150/μL.
     4. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet >= 50 ml/min/1,73m^2.
     5. Totalt bilirubin <= 1,5 x ULN bortsett fra Gilberts syndrom og
     6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <= 3x øvre normalgrense (ULN).
     7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 40 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scanning (MUGA).
     8. Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som ingen tegn på dyspné i hvile og pulsoksymetri > 92 % mens du puster inn romluft.
  4. Patologiske kriterier: EGFRvIII+ GBM fra siste operasjon, bekreftet av et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium ved bruk av neste generasjons sekvenseringspanel.
  5. MGMT-promoter må være umetylert eller med en metyleringsindeks < 3.
  6. Må ha fullført minst standardbehandling (SOC) ekstern strålebehandling (EBRT) som innledende behandling.
  7. Deltakerne må forventes å være i stand til å fullføre E-SYNC T-celleinfusjon innen 12 uker etter fullført EBRT.
  8. Alle deltakere må være fri for systemiske steroider i 3 dager eller mer før leukaferese.
  9. Må være villig til å gi frivillig informert samtykke for aferese (og vevsscreening om nødvendig) og for studiebehandling.

MERK: Det er to sett med kvalifikasjonskriterier for kohort 2. Trinn 1 definerer kvalifisering for vevsscreening og aferese, og trinn 2 definerer kvalifikasjon for studieregistrering og E-SYNC T-cellebehandling.

• Inkluderingskriterier for kohort 2, trinn 1:

  1. Alder >=18 år.
  2. KPS-score >=70.

  3. Alle deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon definert som:

     1. Perifert absolutt nøytrofiltall >=1000/mm^3.
     2. Blodplateantall >=100 000/mm^3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering).
     3. Absolutt lymfocyttall (ALC) >= 300/μL og/eller CD3-tall på >=150/μL.
     4. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet >= 50 ml/min/1,73m^2.
     5. Totalt bilirubin <= 1,5 x ULN bortsett fra Gilberts syndrom og
     6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <= 3x øvre normalgrense (ULN).
     7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 40 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scanning (MUGA).
     8. Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som ingen tegn på dyspné i hvile og pulsoksymetri > 92 % mens du puster inn romluft.
  4. Patologiske kriterier: EGFRvIII+ GBM fra siste operasjon, som definert av en EGFRvIII + H-score på >=250 basert på sentral gjennomgang.
  5. Alle deltakere må være fri for systemiske steroider i 3 dager eller mer før leukaferese.
  6. Må være villig til å gi frivillig informert samtykke for aferese (og vevsscreening om nødvendig).

• Inkluderingskriterier for kohort 2, trinn 2. Merk: Før trinn 2 må deltakerne ha gjennomgått leukaferese i trinn 1. I tillegg:

  1. KPS-score >=70.
  2. Må ha mottatt minst SOC EBRT som førstegangsbehandling; et hvilket som helst antall tidligere gjentakelser er tillatt.
  3. Patologiske kriterier: EGFRvIII+ GBM fra siste operasjon, som definert av en EGFRvIII + H-score på >=250 basert på sentral gjennomgang.
  4. Må ha radiografisk progresjon i samsvar med responsvurderingen i nevro-onkologiske kriterier (RANO) kriterier for progressiv sykdom (PD)
  5. Residiv må være kirurgisk mottagelig, med forventning om evne til å resektere minst 500 mg tumorvev
  6. Deltakere med reproduksjonspotensial samtykker i å bruke pålitelig og dobbel barriere prevensjonsmetode under studien og i minst 6 måneder etter siste studieintervensjon, inkludert å avstå fra å donere sæd i denne perioden.
  7. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum beta-humant koriongonadotropin (hCG) graviditetstest før de mottar studieintervensjoner.

  8. Alle deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon definert som:

     1. Perifert absolutt nøytrofiltall >=1000/mm^3.
     2. Blodplateantall >=100 000/mm^3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering).
     3. Absolutt lymfocyttall (ALC) >= 300/μL og/eller CD3-tall på >=150/μL.
     4. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet >= 50 ml/min/1,73m^2.
     5. Totalt bilirubin <= 1,5 x ULN bortsett fra Gilberts syndrom og
     6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <= 3x øvre normalgrense (ULN).
     7. Koagulasjonstester protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) må være innenfor normale grenser, med mindre deltakeren har blitt terapeutisk antikoagulert for tidligere venøs trombose.
     8. Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som ingen tegn på dyspné i hvile og pulsoksymetri > 92 % mens du puster inn romluft.
     9. Tilstrekkelig hjertefunksjon, bekreftet i løpet av de siste 12 månedene, definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 40 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scanning (MUGA).
  9. Må være villig til å gi frivillig informert samtykke for aferese (og vevsscreening om nødvendig).

Ekskluderingskriterier:

• Ekskluderingskriterier for kohort 1

  1. Deltaker som har blitt behandlet med undersøkelsesmidler og kjemoterapi <= 4 uker før datoen for leukaferese. Unntak fra dette inkluderer: må være >=23 dager fra siste dose av temozolomid (TMZ) eller strålebehandling, må være >= 6 uker fra siste dose med nitrosurea.
  2. Kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial som er gravide eller ammende. Kvinnelige studiedeltakere med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest som en del av kvalifikasjonsbekreftelsen.
  3. Kjent avhengighet av alkohol eller illegale rusmidler.
  4. Tidligere behandling med hvilken som helst epitelial vekstfaktorreseptor (EGFR)-målrettet behandling.
  5. Deltakere med leptomeningeal formidling.
  6. Deltakere med en kjent lidelse som påvirker deres immunsystem, for eksempel humant immunsviktvirus (HIV) eller en autoimmun lidelse som krever systemisk cytotoksisk eller immunsuppressiv behandling. Deltakere som for tiden bruker ikke-systemiske steroider (f.eks. inhalerte, intranasale, okulære, topiske) er ikke ekskludert fra studien.
  7. Deltakere med serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Deltakere som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg+) vil bli ekskludert. Deltakere som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff eller hepatitt C-antistoff, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før påmelding. PCR-positive pasienter vil bli ekskludert.
  8. Deltakere som tidligere har fått solid organ- eller benmargstransplantasjon.
  9. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, andre kreft som for øyeblikket mottar aktiv behandling eller forventes å motta behandling innen neste år, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav.
  10. Deltakere som ikke er i stand til å komme tilbake for oppfølgingsbesøk eller få oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi.

• Ekskluderingskriterier for trinn 1 for kohort 2

  1. Deltaker som har blitt behandlet med undersøkelsesmidler, kjemoterapi eller strålebehandling, dette inkluderer: må være>= 23 dager fra siste dose av TMZ, må være>=6 uker fra siste dose nitrosurea.
  2. Kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial som er gravide eller ammende. Kvinnelige studiedeltakere med reproduktivt potensial må ha en negativ serumgraviditetstest som en del av kvalifiseringsbekreftelsen i trinn 1.
  3. Ukontrollert aktiv infeksjon.

  4. Deltakere med en kjent lidelse som påvirker deres immunsystem, slik som HIV eller en autoimmun lidelse som krever systemisk cytotoksisk eller immunsuppressiv behandling.

     Deltakere som for tiden bruker ikke-systemiske steroider (f.eks. inhalerte, intranasale, okulære, topiske) er ikke ekskludert fra studien.

  5. Deltakere med serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg+) vil bli ekskludert. Pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff eller hepatitt C-antistoff, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering. PCR-positive pasienter vil bli ekskludert.
  6. Kjent avhengighet av alkohol eller illegale rusmidler.
• Ekskluderingskriterier for trinn 2 for kohort 2

Før trinn 2 må deltakerne ha gjennomgått leukaferese i trinn 1. I tillegg:

1. Tidligere behandling med EGFR-målrettet behandling
2. Deltaker som har blitt behandlet med undersøkelsesmidler, kjemoterapi eller strålebehandling, dette inkluderer: må være>= 23 dager fra siste dose av TMZ, må være>=12 uker fra siste dose nitrosurea
3. Deltakere med bildediagnostikk eller klinisk bevis på ukontrollert tumormasseeffekt; vurderingen av masseeffekt vil bli gjort av etterforskerne.
4. Deltakere med leptomeningeal formidling.

5. Deltakere med en kjent lidelse som påvirker deres immunsystem, slik som HIV eller en autoimmun lidelse som krever systemisk cytotoksisk eller immunsuppressiv behandling.

   Deltakere som for øyeblikket bruker inhalerte, intranasale, okulære, topikale eller andre ikke-orale eller ikke-IV-steroider, er ikke nødvendigvis ekskludert fra studien.

6. Deltakere med serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Deltakere som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg+) vil bli ekskludert. Deltakere som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff eller hepatitt C-antistoff, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før påmelding. PCR-positive pasienter vil bli ekskludert.
7. Deltakere som tidligere har fått solid organ- eller benmargstransplantasjon.
8. Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammer.
9. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, andre kreft som for øyeblikket mottar aktiv behandling eller forventes å motta behandling innen neste år, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav.
10. Deltakere som ikke er i stand til å komme tilbake for oppfølgingsbesøk eller få oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi.