Anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) T buňky indukované anti-EGFRvIII synNotch receptorem

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria zahrnutí pro kohortu 1:

  1. Věk >= 18 let.
  2. Skóre stavu výkonnosti podle Karnofského (KPS) >=70.

  3. Všichni účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci definovanou jako:

     1. Periferní absolutní počet neutrofilů >=1000/mm^3.
     2. Počet krevních destiček >=100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením).
     3. Absolutní počet lymfocytů (ALC) >= 300/μL a/nebo počet shluků diferenciace 3 (CD3) >=150/μL.
     4. Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Celkový bilirubin <= 1,5 x ULN kromě Gilbertova syndromu a
     6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <= 3x horní hranice normy (ULN).
     7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 40 % podle echokardiogramu nebo skenování s více hradly (MUGA).
     8. Přiměřená plicní funkce, definovaná jako žádné známky dušnosti v klidu a pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti.
  4. Patologická kritéria: EGFRvIII+ GBM z poslední operace, potvrzené laboratoří s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) s použitím sekvenačního panelu nové generace.
  5. Promotor MGMT musí být nemethylovaný nebo s methylačním indexem < 3.
  6. Musí mít dokončenou alespoň standardní péči (SOC) externí radioterapii (EBRT) jako počáteční terapii.
  7. U účastníků se musí očekávat, že budou schopni dokončit infuzi E-SYNC T buněk do 12 týdnů po dokončení EBRT.
  8. Všichni účastníci musí být bez systémových steroidů po dobu 3 dnů nebo déle před leukaferézou.
  9. Musí být ochoten poskytnout dobrovolný informovaný souhlas s aferézou (a v případě potřeby tkáňovým screeningem) a se studijní léčbou.

POZNÁMKA: Existují dvě sady kritérií způsobilosti pro kohortu 2. Krok 1 definuje způsobilost pro screening tkání a aferézu a krok 2 definuje způsobilost pro zařazení do studie a léčbu T-buňkami E-SYNC.

• Kritéria zahrnutí pro kohortu 2, krok 1:

  1. Věk >=18 let.
  2. Skóre KPS >=70.

  3. Všichni účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci definovanou jako:

     1. Periferní absolutní počet neutrofilů >=1000/mm^3.
     2. Počet krevních destiček >=100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením).
     3. Absolutní počet lymfocytů (ALC) >= 300/μL a/nebo počet CD3 >=150/μL.
     4. Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Celkový bilirubin <= 1,5 x ULN kromě Gilbertova syndromu a
     6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <= 3x horní hranice normy (ULN).
     7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 40 % podle echokardiogramu nebo skenování s více hradly (MUGA).
     8. Přiměřená plicní funkce, definovaná jako žádné známky dušnosti v klidu a pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti.
  4. Patologická kritéria: EGFRvIII+ GBM z poslední operace, jak je definováno EGFRvIII + H-skóre >=250 na základě centrálního přehledu.
  5. Všichni účastníci musí být bez systémových steroidů po dobu 3 dnů nebo déle před leukaferézou.
  6. Musí být ochoten poskytnout dobrovolný informovaný souhlas s aferézou (a tkáňovým screeningem v případě potřeby).

• Kritéria pro zařazení do kohorty 2, krok 2. Poznámka: Před krokem 2 musí účastníci podstoupit leukaferézu v kroku 1. Kromě toho:

  1. Skóre KPS >=70.
  2. Musí dostat alespoň SOC EBRT jako počáteční terapii; je povolen libovolný počet předchozích opakování.
  3. Patologická kritéria: EGFRvIII+ GBM z poslední operace, jak je definováno EGFRvIII + H-skóre >=250 na základě centrálního přehledu.
  4. Musí mít radiografickou progresi v souladu s kritérii hodnocení odpovědi v neuroonkologických kritériích (RANO) pro progresivní onemocnění (PD)
  5. Recidiva musí být chirurgicky přístupná, s předpokladem schopnosti resekovat alespoň 500 mg nádorové tkáně
  6. Účastníci s reprodukčním potenciálem souhlasí s používáním spolehlivé a dvoubariérové ​​metody antikoncepce během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po posledním zásahu studie, včetně zdržení se darování spermatu během tohoto období.
  7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru předtím, než podstoupí intervence ve studii.

  8. Všichni účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci definovanou jako:

     1. Periferní absolutní počet neutrofilů >=1000/mm^3.
     2. Počet krevních destiček >=100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením).
     3. Absolutní počet lymfocytů (ALC) >= 300/μL a/nebo počet CD3 >=150/μL.
     4. Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Celkový bilirubin <= 1,5 x ULN kromě Gilbertova syndromu a
     6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <= 3x horní hranice normy (ULN).
     7. Koagulační testy protrombinového času (PT) a parciálního tromboplastinového času (PTT) musí být v normálních mezích, pokud účastník nebyl terapeuticky antikoagulován pro předchozí žilní trombózu.
     8. Přiměřená plicní funkce, definovaná jako žádné známky dušnosti v klidu a pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti.
     9. Adekvátní srdeční funkce, potvrzená během posledních 12 měsíců, definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 40 % echokardiogramem nebo multi-gated akviziční skenování (MUGA).
  9. Musí být ochoten poskytnout dobrovolný informovaný souhlas s aferézou (a tkáňovým screeningem v případě potřeby).

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení pro kohortu 1

  1. Účastník, který byl léčen jakýmikoli hodnocenými látkami a chemoterapií <= 4 týdny před datem leukaferézy. Výjimky z tohoto zahrnují: musí být >=23 dní od poslední dávky temozolomidu (TMZ) nebo radioterapie, musí být >= 6 týdnů od poslední dávky nitrosmočoviny.
  2. Ženy s reprodukčním potenciálem, které jsou těhotné nebo kojící. Ženy účastnící se studie s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru jako součást potvrzení způsobilosti.
  3. Známá závislost na alkoholu nebo nelegálních drogách.
  4. Předchozí léčba jakoukoli terapií cílenou na receptor epiteliálního růstového faktoru (EGFR).
  5. Účastníci s leptomeningeální diseminací.
  6. Účastníci se známou poruchou, která ovlivňuje jejich imunitní systém, jako je virus lidské imunodeficience (HIV) nebo autoimunitní porucha vyžadující systémovou cytotoxickou nebo imunosupresivní léčbu. Účastníci, kteří v současné době užívají nesystémové steroidy (např. inhalační, intranazální, oční, topické), nejsou ze studie vyloučeni.
  7. Účastníci se sérologickým stavem odrážejícím aktivní infekci hepatitidou B nebo C. Účastníci, kteří budou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg+), budou vyloučeni. Účastníci, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni.
  8. Účastníci, kteří dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů nebo kostní dřeně.
  9. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, druhá rakovina, která je aktuálně léčena nebo se očekává, že bude léčena během příštího roku, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovalo dodržování studijních požadavků.
  10. Účastníci, kteří se nemohou vrátit na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie.

• Kritéria vyloučení pro krok 1 pro kohortu 2

  1. Účastník, který byl léčen jakýmikoli hodnocenými látkami, chemoterapií nebo radioterapií, což zahrnuje: musí být >= 23 dní od poslední dávky TMZ, musí být >=6 týdnů od poslední dávky nitrosmočoviny.
  2. Ženy s reprodukčním potenciálem, které jsou těhotné nebo kojící. Ženy účastnící se studie s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru jako součást potvrzení způsobilosti v kroku 1.
  3. Nekontrolovaná aktivní infekce.

  4. Účastníci se známou poruchou, která ovlivňuje jejich imunitní systém, jako je HIV nebo autoimunitní porucha vyžadující systémovou cytotoxickou nebo imunosupresivní léčbu.

     Účastníci, kteří v současné době užívají nesystémové steroidy (např. inhalační, intranazální, oční, topické), nejsou ze studie vyloučeni.

  5. Účastníci se sérologickým stavem odrážejícím aktivní infekci hepatitidou B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg+), budou vyloučeni. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni.
  6. Známá závislost na alkoholu nebo nelegálních drogách.
• Kritéria vyloučení pro krok 2 pro kohortu 2

Před krokem 2 musí účastníci podstoupit leukaferézu v kroku 1. Kromě toho:

1. Předchozí léčba jakoukoli terapií cílenou na EGFR
2. Účastník, který byl léčen jakýmikoli hodnocenými látkami, chemoterapií nebo radioterapií, které zahrnují: musí být >= 23 dní od poslední dávky TMZ, musí být >=12 týdnů od poslední dávky nitrosmočoviny
3. Účastníci se zobrazením nebo klinickým důkazem nekontrolovaného efektu nádorové hmoty; posouzení hromadného účinku provedou vyšetřovatelé.
4. Účastníci s leptomeningeální diseminací.

5. Účastníci se známou poruchou, která ovlivňuje jejich imunitní systém, jako je HIV nebo autoimunitní porucha vyžadující systémovou cytotoxickou nebo imunosupresivní léčbu.

   Účastníci, kteří v současné době používají inhalační, intranazální, oční, topické nebo jiné neorální nebo neiv steroidy, nemusí být nutně vyloučeni ze studie.

6. Účastníci se sérologickým stavem odrážejícím aktivní infekci hepatitidou B nebo C. Účastníci, kteří budou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg+), budou vyloučeni. Účastníci, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni.
7. Účastníci, kteří dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů nebo kostní dřeně.
8. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, druhá rakovina, která je aktuálně léčena nebo se očekává, že bude léčena během příštího roku, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovalo dodržování studijních požadavků.
10. Účastníci, kteří se nemohou vrátit na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie.