Anti-EGFRvIII synNotch-receptor-geïnduceerde anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) T-cellen

Inclusiecriteria:

• Inclusiecriteria voor cohort 1:

  1. Leeftijd >= 18 jaar.
  2. Karnofsky-prestatiestatus (KPS)-score van>=70.

  3. Alle deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als:

     1. Perifeer absoluut aantal neutrofielen >=1000/mm^3.
     2. Aantal bloedplaatjes >=100.000/mm^3 (onafhankelijk van transfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving).
     3. Absoluut aantal lymfocyten (ALC) >= 300/μl en/of cluster van differentiatie 3 (CD3) aantal >=150/μl.
     4. Creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid van radio-isotopen >= 50 ml/min/1,73m^2.
     5. Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN behalve voor het syndroom van Gilbert en
     6. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <= 3x bovengrens van normaal (ULN).
     7. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= 40% door echocardiogram of multi-gated acquisition scanning (MUGA).
     8. Adequate longfunctie, gedefinieerd als geen bewijs van kortademigheid in rust en pulsoximetrie > 92% tijdens het inademen van kamerlucht.
  4. Pathologische criteria: EGFRvIII+ GBM van de meest recente operatie, bevestigd door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-gecertificeerd laboratorium met behulp van een sequencingpanel van de volgende generatie.
  5. De MGMT-promotor moet ongemethyleerd zijn of een methyleringsindex < 3 hebben.
  6. Moet ten minste de standaardbehandeling (SOC) uitwendige radiotherapie (EBRT) als initiële therapie hebben voltooid.
  7. Er moet van de deelnemers worden verwacht dat ze de E-SYNC T-celinfusie binnen 12 weken na voltooiing van de EBRT kunnen voltooien.
  8. Alle deelnemers moeten vóór de leukaferese drie dagen of langer geen systemische steroïden gebruiken.
  9. Moet bereid zijn vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven voor aferese (en indien nodig weefselscreening) en voor onderzoeksbehandeling.

OPMERKING: Er zijn twee sets geschiktheidscriteria voor Cohort 2. Stap 1 definieert de geschiktheid voor weefselscreening en aferese, en Stap 2 definieert de geschiktheid voor studie-inschrijving en E-SYNC T-celbehandeling.

• Inclusiecriteria voor cohort 2, stap 1:

  1. Leeftijd >=18 jaar.
  2. KPS-score >=70.

  3. Alle deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als:

     1. Perifeer absoluut aantal neutrofielen >=1000/mm^3.
     2. Aantal bloedplaatjes >=100.000/mm^3 (onafhankelijk van transfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving).
     3. Absoluut aantal lymfocyten (ALC) >= 300/μl en/of CD3-telling van >=150/μl.
     4. Creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid van radio-isotopen >= 50 ml/min/1,73m^2.
     5. Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN behalve voor het syndroom van Gilbert en
     6. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <= 3x bovengrens van normaal (ULN).
     7. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= 40% door echocardiogram of multi-gated acquisition scanning (MUGA).
     8. Adequate longfunctie, gedefinieerd als geen bewijs van kortademigheid in rust en pulsoximetrie > 92% tijdens het inademen van kamerlucht.
  4. Pathologische criteria: EGFRvIII+ GBM van de meest recente operatie, zoals gedefinieerd door een EGFRvIII+H-score van >=250 op basis van centrale beoordeling.
  5. Alle deelnemers moeten vóór de leukaferese drie dagen of langer geen systemische steroïden gebruiken.
  6. Moet bereid zijn vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven voor aferese (en weefselscreening indien nodig).

• Inclusiecriteria voor cohort 2, stap 2. Opmerking: Voorafgaand aan stap 2 moeten deelnemers leukaferese hebben ondergaan in stap 1. In aanvulling:

  1. KPS-score >=70.
  2. Moet ten minste SOC EBRT als initiële therapie hebben ontvangen; een willekeurig aantal eerdere herhalingen is toegestaan.
  3. Pathologische criteria: EGFRvIII+ GBM van de meest recente operatie, zoals gedefinieerd door een EGFRvIII+H-score van >=250 op basis van centrale beoordeling.
  4. Moet radiografische progressie hebben die consistent is met de Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO)-criteria voor progressieve ziekte (PD)
  5. Een recidief moet operatief haalbaar zijn, met de verwachting dat ten minste 500 mg tumorweefsel kan worden verwijderd
  6. Deelnemers met voortplantingsvermogen komen overeen om betrouwbare anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste onderzoeksinterventie, inclusief het niet doneren van sperma tijdens deze periode.
  7. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum-bèta-zwangerschapstest met humaan choriongonadotrofine (hCG) ondergaan voordat ze onderzoeksinterventies krijgen.

  8. Alle deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als:

     1. Perifeer absoluut aantal neutrofielen >=1000/mm^3.
     2. Aantal bloedplaatjes >=100.000/mm^3 (onafhankelijk van transfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving).
     3. Absoluut aantal lymfocyten (ALC) >= 300/μl en/of CD3-telling van >=150/μl.
     4. Creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid van radio-isotopen >= 50 ml/min/1,73m^2.
     5. Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN behalve voor het syndroom van Gilbert en
     6. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <= 3x bovengrens van normaal (ULN).
     7. Stollingstests protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) moeten binnen de normale grenzen liggen, tenzij de deelnemer therapeutisch antistolling heeft ondergaan vanwege eerdere veneuze trombose.
     8. Adequate longfunctie, gedefinieerd als geen bewijs van kortademigheid in rust en pulsoximetrie > 92% tijdens het inademen van kamerlucht.
     9. Adequate hartfunctie, bevestigd in de afgelopen 12 maanden, gedefinieerd als linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 40% door echocardiogram of multi-gated acquisition scanning (MUGA).
  9. Moet bereid zijn vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven voor aferese (en weefselscreening indien nodig).

Uitsluitingscriteria:

• Uitsluitingscriteria voor cohort 1

  1. Deelnemer die <= 4 weken vóór de datum van de leukaferese is behandeld met onderzoeksmiddelen en chemotherapie. Uitzonderingen hierop zijn onder meer: ​​moet >=23 dagen zijn vanaf de laatste dosis temozolomide (TMZ) of radiotherapie, en moet >= 6 weken zijn vanaf de laatste dosis nitrosurea.
  2. Vrouwelijke deelnemers met reproductief potentieel die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke studiedeelnemers met reproductief potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan als onderdeel van de bevestiging dat zij in aanmerking komen.
  3. Bekende verslaving aan alcohol of illegale drugs.
  4. Voorafgaande behandeling met een op epitheliale groeifactorreceptor (EGFR) gerichte therapie.
  5. Deelnemers met leptomeningeale verspreiding.
  6. Deelnemers met een bekende aandoening die hun immuunsysteem aantast, zoals het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een auto-immuunziekte die systemische cytotoxische of immunosuppressieve therapie vereist. Deelnemers die momenteel niet-systemische steroïden gebruiken (bijvoorbeeld geïnhaleerd, intranasaal, oculair, topisch) worden niet uitgesloten van het onderzoek.
  7. Deelnemers met een serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg+) worden uitgesloten. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis C-antilichaam moeten vóór inschrijving een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben gehad. PCR-positieve patiënten worden uitgesloten.
  8. Deelnemers die eerder een solide orgaan- of beenmergtransplantatie hebben ondergaan.
  9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, tweede kanker die momenteel een actieve behandeling krijgt of naar verwachting binnen een jaar een behandeling zal krijgen, of psychiatrische ziektes/sociale situaties die zou de naleving van de studievereisten beperken.
  10. Deelnemers die niet in staat zijn terug te komen voor vervolgbezoeken of vervolgonderzoeken te verkrijgen die nodig zijn om de toxiciteit van de therapie te beoordelen.

• Uitsluitingscriteria voor stap 1 voor cohort 2

  1. Deelnemer die is behandeld met een onderzoeksmiddel, chemotherapie of radiotherapie, dit omvat: moet>= 23 dagen zijn vanaf de laatste dosis TMZ, moet>=6 weken zijn vanaf de laatste dosis nitrosurea.
  2. Vrouwelijke deelnemers met reproductief potentieel die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke studiedeelnemers met reproductief potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan als onderdeel van stap 1-geschiktheidsbevestiging.
  3. Ongecontroleerde actieve infectie.

  4. Deelnemers met een bekende aandoening die hun immuunsysteem aantast, zoals HIV of een auto-immuunziekte die systemische cytotoxische of immunosuppressieve therapie vereist.

     Deelnemers die momenteel niet-systemische steroïden gebruiken (bijvoorbeeld geïnhaleerd, intranasaal, oculair, topisch) worden niet uitgesloten van het onderzoek.

  5. Deelnemers met een serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg+) worden uitgesloten. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis C-antilichaam moeten vóór inschrijving een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben. PCR-positieve patiënten worden uitgesloten.
  6. Bekende verslaving aan alcohol of illegale drugs.
• Uitsluitingscriteria voor stap 2 voor cohort 2

Voorafgaand aan stap 2 moeten de deelnemers in stap 1 leukaferese hebben ondergaan. In aanvulling:

1. Voorafgaande behandeling met een op EGFR gerichte therapie
2. Deelnemer die is behandeld met onderzoeksmiddelen, chemotherapie of radiotherapie, dit omvat: moet>= 23 dagen zijn vanaf de laatste dosis TMZ, moet>=12 weken zijn vanaf de laatste dosis nitrosurea
3. Deelnemers met beeldvorming of klinisch bewijs van een ongecontroleerd tumormassa-effect; de beoordeling van het massa-effect zal worden gedaan door de onderzoekers.
4. Deelnemers met leptomeningeale verspreiding.

5. Deelnemers met een bekende aandoening die hun immuunsysteem aantast, zoals HIV of een auto-immuunziekte die systemische cytotoxische of immunosuppressieve therapie vereist.

   Deelnemers die momenteel geïnhaleerde, intranasale, oculaire, topische of andere niet-orale of niet-IV-steroïden gebruiken, worden niet noodzakelijkerwijs van het onderzoek uitgesloten.

6. Deelnemers met een serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg+) worden uitgesloten. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis C-antilichaam moeten vóór inschrijving een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben gehad. PCR-positieve patiënten worden uitgesloten.
7. Deelnemers die eerder een solide orgaan- of beenmergtransplantatie hebben ondergaan.
8. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.
9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, tweede kanker die momenteel een actieve behandeling krijgt of naar verwachting binnen een jaar een behandeling zal krijgen, of psychiatrische ziektes/sociale situaties die zou de naleving van de studievereisten beperken.
10. Deelnemers die niet in staat zijn terug te komen voor vervolgbezoeken of vervolgonderzoeken te verkrijgen die nodig zijn om de toxiciteit van de therapie te beoordelen.