Indukowane receptorem anty-EGFRvIII synNotch Komórki T anty-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC)

Kryteria przyjęcia:

• Kryteria włączenia dla kohorty 1:

  1. Wiek >= 18 lat.
  2. Wynik stanu wydajności Karnofsky’ego (KPS) >=70.

  3. Wszyscy uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów określoną jako:

     1. Bezwzględna liczba neutrofilów na obwodzie >=1000/mm^3.
     2. Liczba płytek krwi >=100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).
     3. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) >= 300/µl i/lub liczba klastrów różnicowania 3 (CD3) >=150/µl.
     4. Klirens kreatyniny lub współczynnik filtracji radioizotopowej kłębuszkowej >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Bilirubina całkowita <= 1,5 x GGN, z wyjątkiem zespołu Gilberta i
     6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <= 3x górna granica normy (GGN).
     7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 40% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu wielobramkowym (MUGA).
     8. Prawidłowa czynność płuc, definiowana jako brak objawów duszności spoczynkowej i pulsoksymetria > 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym.
  4. Kryteria patologiczne: EGFRvIII+ GBM z ostatniej operacji, potwierdzone przez laboratorium posiadające certyfikat Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA) przy użyciu panelu sekwencjonowania nowej generacji.
  5. Promotor MGMT musi być niemetylowany lub mieć wskaźnik metylacji < 3.
  6. Należy ukończyć co najmniej standardową radioterapię wiązkami zewnętrznymi (EBRT) w ramach terapii początkowej.
  7. Należy przewidywać, że uczestnicy będą w stanie ukończyć infuzję limfocytów T E-SYNC w ciągu 12 tygodni po zakończeniu EBRT.
  8. Przed leukaferezą wszyscy uczestnicy muszą odstawić ogólnoustrojowe steroidy na co najmniej 3 dni.
  9. Musi być gotowy do dobrowolnego wyrażenia świadomej zgody na aferezę (i w razie potrzeby badanie tkanek) oraz na badany zabieg.

UWAGA: Istnieją dwa zestawy kryteriów kwalifikacyjnych dla Kohorty 2. Krok 1 określa kwalifikowalność do badań przesiewowych tkanek i aferezy, a Krok 2 określa kwalifikowalność do włączenia do badania i leczenia komórkami T E-SYNC.

• Kryteria włączenia dla kohorty 2, etap 1:

  1. Wiek >=18 lat.
  2. Wynik KPS >=70.

  3. Wszyscy uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów określoną jako:

     1. Bezwzględna liczba neutrofilów na obwodzie >=1000/mm^3.
     2. Liczba płytek krwi >=100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).
     3. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) >= 300/µl i/lub liczba CD3 >=150/µl.
     4. Klirens kreatyniny lub współczynnik filtracji radioizotopowej kłębuszkowej >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Bilirubina całkowita <= 1,5 x GGN, z wyjątkiem zespołu Gilberta i
     6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <= 3x górna granica normy (GGN).
     7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 40% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu wielobramkowym (MUGA).
     8. Prawidłowa czynność płuc, definiowana jako brak objawów duszności spoczynkowej i pulsoksymetria > 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym.
  4. Kryteria patologiczne: EGFRvIII+ GBM z ostatniej operacji, zgodnie z definicją na podstawie wyniku EGFRvIII + H wynoszącego >=250 na podstawie przeglądu centralnego.
  5. Przed leukaferezą wszyscy uczestnicy muszą odstawić ogólnoustrojowe steroidy na co najmniej 3 dni.
  6. Musi być gotowy do dobrowolnego wyrażenia świadomej zgody na aferezę (i w razie potrzeby badanie przesiewowe tkanek).

• Kryteria włączenia dla kohorty 2, etap 2. Uwaga: przed etapem 2 uczestnicy musieli przejść leukaferezę w etapie 1. Ponadto:

  1. Wynik KPS >=70.
  2. Musi otrzymać co najmniej SOC EBRT jako terapię początkową; dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych nawrotów.
  3. Kryteria patologiczne: EGFRvIII+ GBM z ostatniej operacji, zgodnie z definicją na podstawie wyniku EGFRvIII + H wynoszącego >=250 na podstawie przeglądu centralnego.
  4. Musi mieć progresję radiologiczną zgodną z oceną odpowiedzi w kryteriach neuroonkologicznych (RANO) kryteriami choroby postępującej (PD)
  5. Nawrót musi być podatny na leczenie chirurgiczne, przy oczekiwaniu możliwości resekcji co najmniej 500 mg tkanki nowotworowej
  6. Uczestniczki w wieku rozrodczym wyrażają zgodę na stosowanie niezawodnej, dwubarierowej metody antykoncepcji w trakcie badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej interwencji badawczej, w tym na powstrzymanie się w tym okresie od oddawania nasienia.
  7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) przed otrzymaniem interwencji w ramach badania.

  8. Wszyscy uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów określoną jako:

     1. Bezwzględna liczba neutrofilów na obwodzie >=1000/mm^3.
     2. Liczba płytek krwi >=100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).
     3. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) >= 300/µl i/lub liczba CD3 >=150/µl.
     4. Klirens kreatyniny lub współczynnik filtracji radioizotopowej kłębuszkowej >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Bilirubina całkowita <= 1,5 x GGN, z wyjątkiem zespołu Gilberta i
     6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <= 3x górna granica normy (GGN).
     7. Testy krzepnięcia Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) muszą mieścić się w granicach normy, chyba że uczestnik był leczony przeciwzakrzepowo z powodu wcześniejszej zakrzepicy żylnej.
     8. Prawidłowa czynność płuc, definiowana jako brak objawów duszności spoczynkowej i pulsoksymetria > 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym.
     9. Prawidłowa czynność serca, potwierdzona w ciągu ostatnich 12 miesięcy, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 40% w badaniu echokardiograficznym lub wielobramkowym skaningu akwizycyjnym (MUGA).
  9. Musi być gotowy do dobrowolnego wyrażenia świadomej zgody na aferezę (i w razie potrzeby badanie przesiewowe tkanek).

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wykluczenia dla kohorty 1

  1. Uczestnik, który był leczony jakimkolwiek badanym lekiem i chemioterapią <= 4 tygodnie przed datą leukaferezy. Wyjątki od tej reguły obejmują: musi upłynąć >=23 dni od ostatniej dawki temozolomidu (TMZ) lub radioterapii, musi upłynąć >= 6 tygodni od ostatniej dawki nitrozomocznika.
  2. Uczestniczki w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią. Uczestniczki badania w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ramach potwierdzenia kwalifikowalności.
  3. Znane uzależnienie od alkoholu lub nielegalnych narkotyków.
  4. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek terapią ukierunkowaną na receptor nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR).
  5. Uczestnicy z rozsiewem opon mózgowo-rdzeniowych.
  6. Uczestnicy ze znanym zaburzeniem wpływającym na układ odpornościowy, takim jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub chorobą autoimmunologiczną wymagającą ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej lub immunosupresyjnej. Uczestnicy, którzy obecnie stosują steroidy o działaniu nieustrojowym (np. wziewne, donosowe, do oka, miejscowe) nie są wykluczeni z badania.
  7. Uczestnicy ze statusem serologicznym odzwierciedlającym aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Uczestnicy, u których wynik badania będzie pozytywny na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg+), zostaną wykluczeni. Uczestnicy, którzy uzyskali wynik pozytywny na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przed rejestracją muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni.
  8. Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej przeszczep narządu litego lub szpiku kostnego.
  9. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, drugi nowotwór, który jest obecnie aktywnie leczony lub ma być leczony w ciągu najbliższego roku, lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczyłoby zgodność z wymogami dotyczącymi badań.
  10. Uczestnicy, którzy nie mogą powrócić na wizyty kontrolne lub uzyskać badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności terapii.

• Kryteria wykluczenia dla etapu 1 dla kohorty 2

  1. Uczestnik, który był leczony jakimkolwiek badanym środkiem, chemioterapią lub radioterapią, w tym: musi upłynąć >= 23 dni od ostatniej dawki TMZ, musi upłynąć >= 6 tygodni od ostatniej dawki nitrozomocznika.
  2. Uczestniczki w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią. Uczestniczki badania w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ramach potwierdzenia kwalifikowalności w ramach Etapu 1.
  3. Niekontrolowana aktywna infekcja.

  4. Uczestnicy ze znanym zaburzeniem wpływającym na układ odpornościowy, takim jak wirus HIV lub choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej lub immunosupresyjnej.

     Uczestnicy, którzy obecnie stosują steroidy o działaniu nieustrojowym (np. wziewne, donosowe, do oka, miejscowe) nie są wykluczeni z badania.

  5. Uczestnicy ze statusem serologicznym odzwierciedlającym aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci, u których wynik badania będzie dodatni pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg+), zostaną wykluczeni. Pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C jest dodatni, przed włączeniem muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni.
  6. Znane uzależnienie od alkoholu lub nielegalnych narkotyków.
• Kryteria wykluczenia dla etapu 2 dla kohorty 2

Przed etapem 2 uczestnicy musieli przejść leukaferezę w etapie 1. Ponadto:

1. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek terapią ukierunkowaną na EGFR
2. Uczestnik, który był leczony jakimkolwiek badanym środkiem, chemioterapią lub radioterapią, w tym: musi upłynąć >= 23 dni od ostatniej dawki TMZ, musi upłynąć >= 12 tygodni od ostatniej dawki nitrozomocznika
3. Uczestnicy z obrazowymi lub klinicznymi dowodami niekontrolowanego efektu masy guza; Ocena efektu masy zostanie przeprowadzona przez Badaczy.
4. Uczestnicy z rozsiewem opon mózgowo-rdzeniowych.

5. Uczestnicy ze znanym zaburzeniem wpływającym na układ odpornościowy, takim jak wirus HIV lub choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej lub immunosupresyjnej.

   Uczestnicy, którzy obecnie stosują sterydy wziewne, donosowe, do oczu, miejscowe lub inne sterydy inne niż doustne lub inne niż dożylne, niekoniecznie są wykluczeni z badania.

6. Uczestnicy ze statusem serologicznym odzwierciedlającym aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Uczestnicy, u których wynik badania będzie pozytywny na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg+), zostaną wykluczeni. Uczestnicy, którzy uzyskali wynik pozytywny na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przed rejestracją muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni.
7. Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej przeszczep narządu litego lub szpiku kostnego.
8. Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią.
9. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, drugi nowotwór, który jest obecnie aktywnie leczony lub ma być leczony w ciągu najbliższego roku, lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczyłoby zgodność z wymogami dotyczącymi badań.
10. Uczestnicy, którzy nie mogą powrócić na wizyty kontrolne lub uzyskać badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności terapii.