Анти-EGFRvIII рецептор synNotch, индуцированные Т-клетками анти-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC)

Критерии включения:

• Критерии включения в когорту 1:

  1. Возраст >= 18 лет.
  2. Оценка работоспособности Карновского (KPS) >=70.

  3. Все участники должны иметь адекватную функцию органов, определяемую как:

     1. Периферическое абсолютное количество нейтрофилов >=1000/мм^3.
     2. Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания тромбоцитов, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование).
     3. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) >= 300/мкл и/или количество кластеров дифференцировки 3 (CD3) >= 150/мкл.
     4. Клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации радиоизотопов >= 50 мл/мин/1,73 м^2.
     5. Общий билирубин <= 1,5 x ВГН, за исключением синдрома Жильбера и
     6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <= в 3 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН).
     7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 40% по данным эхокардиограммы или сканирования с несколькими воротами (MUGA).
     8. Адекватная функция легких определяется как отсутствие признаков одышки в покое и пульсоксиметрии > 92% при дыхании комнатным воздухом.
  4. Патологические критерии: EGFRvIII+ GBM в результате последней операции, подтвержденный лабораторией, сертифицированной в соответствии с поправками к усовершенствованию клинических лабораторий (CLIA), с использованием панели секвенирования нового поколения.
  5. Промотор MGMT должен быть неметилированным или иметь индекс метилирования <3.
  6. Должен пройти как минимум стандартную терапию (SOC) дистанционной лучевой терапией (EBRT) в качестве начальной терапии.
  7. Предполагается, что участники смогут завершить инфузию Т-клеток E-SYNC в течение 12 недель после завершения ДЛТ.
  8. Все участники должны прекратить прием системных стероидов в течение 3 или более дней перед лейкаферезом.
  9. Должен быть готов предоставить добровольное информированное согласие на аферез (и скрининг тканей, если необходимо) и на исследуемое лечение.

ПРИМЕЧАНИЕ. Существует два набора критериев отбора для когорты 2. Шаг 1 определяет право на скрининг тканей и аферез, а шаг 2 определяет право на участие в исследовании и лечение T-клетками E-SYNC.

• Критерии включения в когорту 2, этап 1:

  1. Возраст >=18 лет.
  2. Оценка KPS >=70.

  3. Все участники должны иметь адекватную функцию органов, определяемую как:

     1. Периферическое абсолютное количество нейтрофилов >=1000/мм^3.
     2. Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания тромбоцитов, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование).
     3. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) >= 300/мкл и/или количество CD3 >= 150/мкл.
     4. Клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации радиоизотопов >= 50 мл/мин/1,73 м^2.
     5. Общий билирубин <= 1,5 x ВГН, за исключением синдрома Жильбера и
     6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <= в 3 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН).
     7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 40% по данным эхокардиограммы или сканирования с несколькими воротами (MUGA).
     8. Адекватная функция легких определяется как отсутствие признаков одышки в покое и пульсоксиметрии > 92% при дыхании комнатным воздухом.
  4. Патологические критерии: EGFRvIII+ ГБМ после последней операции, что определяется показателем EGFRvIII+H >=250 на основании централизованного обзора.
  5. Все участники должны прекратить прием системных стероидов в течение 3 или более дней перед лейкаферезом.
  6. Должен быть готов предоставить добровольное информированное согласие на аферез (и скрининг тканей, если необходимо).

• Критерии включения в когорту 2, этап 2. Примечание. Перед этапом 2 участники должны были пройти лейкаферез на этапе 1. Кроме того:

  1. Оценка KPS >=70.
  2. Должен получить как минимум SOC EBRT в качестве начальной терапии; допускается любое количество предшествующих повторений.
  3. Патологические критерии: EGFRvIII+ ГБМ после последней операции, что определяется показателем EGFRvIII+H >=250 на основании централизованного обзора.
  4. Должно иметься рентгенологическое прогрессирование, соответствующее критериям оценки ответа по нейроонкологическим критериям (RANO) для прогрессирующего заболевания (PD).
  5. Рецидив должен поддаваться хирургическому лечению с ожиданием возможности резекции не менее 500 мг опухолевой ткани.
  6. Участники с репродуктивным потенциалом соглашаются использовать надежный и двойной барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего вмешательства в рамках исследования, включая воздержание от донорства спермы в течение этого периода.
  7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке крови до начала участия в исследовании.

  8. Все участники должны иметь адекватную функцию органов, определяемую как:

     1. Периферическое абсолютное количество нейтрофилов >=1000/мм^3.
     2. Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания тромбоцитов, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование).
     3. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) >= 300/мкл и/или количество CD3 >= 150/мкл.
     4. Клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации радиоизотопов >= 50 мл/мин/1,73 м^2.
     5. Общий билирубин <= 1,5 x ВГН, за исключением синдрома Жильбера и
     6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <= в 3 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН).
     7. Коагуляционные тесты протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) должны находиться в пределах нормы, за исключением случаев, когда участник принимал терапевтические антикоагулянты по поводу предыдущего венозного тромбоза.
     8. Адекватная функция легких определяется как отсутствие признаков одышки в покое и пульсоксиметрии > 92% при дыхании комнатным воздухом.
     9. Адекватная сердечная функция, подтвержденная в течение последних 12 месяцев, определяется как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 40% с помощью эхокардиограммы или сканирования с несколькими воротами (MUGA).
  9. Должен быть готов предоставить добровольное информированное согласие на аферез (и скрининг тканей, если необходимо).

Критерий исключения:

• Критерии исключения для когорты 1

  1. Участник, который проходил лечение любыми исследуемыми агентами и химиотерапией <= за 4 недели до даты лейкафереза. Исключения из этого правила: должно пройти >= 23 дней с момента последней дозы темозоломида (ТМЗ) или лучевой терапии, должно пройти >= 6 недель с момента последней дозы нитромочевины.
  2. Женщины-участницы репродуктивного потенциала, беременные или кормящие грудью. Участницы исследования репродуктивного потенциала должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в рамках подтверждения права на участие.
  3. Известная зависимость от алкоголя или запрещенных наркотиков.
  4. Предыдущее лечение любой терапией, направленной на рецептор эпителиального фактора роста (EGFR).
  5. Участники с лептоменингеальной диссеминацией.
  6. Участники с известным заболеванием, которое влияет на их иммунную систему, например, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или аутоиммунным заболеванием, требующим системной цитотоксической или иммуносупрессивной терапии. Участники, которые в настоящее время используют несистемные стероиды (например, ингаляционные, интраназальные, глазные, местные), не исключаются из исследования.
  7. Участники с серологическим статусом, отражающим активную инфекцию гепатита B или C. Участники с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg+) будут исключены. Участники, у которых обнаружены основные антитела против гепатита B или антитела к гепатиту C, должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед зачислением. Пациенты с положительным результатом ПЦР будут исключены.
  8. Участники, ранее перенесшие трансплантацию твердых органов или костного мозга.
  9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, второй рак, который в настоящее время получает активное лечение или, как ожидается, получит лечение в течение следующего года, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые ограничит соблюдение требований исследования.
  10. Участники, которые не могут вернуться для последующих визитов или пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.

• Критерии исключения для этапа 1 для когорты 2

  1. Участник, который проходил лечение какими-либо исследуемыми агентами, химиотерапией или лучевой терапией, включая: должно пройти >= 23 дня с момента последней дозы ТМЗ, должно пройти >= 6 недель с момента последней дозы нитромочевины.
  2. Женщины-участницы репродуктивного потенциала, беременные или кормящие грудью. Участницы исследования репродуктивного потенциала должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в рамках подтверждения права на участие в Этапе 1.
  3. Неконтролируемая активная инфекция.

  4. Участники с известным заболеванием, влияющим на их иммунную систему, например ВИЧ или аутоиммунным заболеванием, требующим системной цитотоксической или иммуносупрессивной терапии.

     Участники, которые в настоящее время используют несистемные стероиды (например, ингаляционные, интраназальные, глазные, местные), не исключаются из исследования.

  5. Участники с серологическим статусом, отражающим активную инфекцию гепатита B или C. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg+) будут исключены. Пациенты с положительным результатом на основные антитела к гепатиту B или антитела к гепатиту C должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до включения в список. Пациенты с положительным результатом ПЦР будут исключены.
  6. Известная зависимость от алкоголя или запрещенных наркотиков.
• Критерии исключения для этапа 2 для когорты 2

Перед этапом 2 участники должны были пройти лейкаферез на этапе 1. Кроме того:

1. Предыдущее лечение любой терапией, нацеленной на EGFR.
2. Участник, который проходил лечение какими-либо исследуемыми агентами, химиотерапией или лучевой терапией, включая: должно пройти >= 23 дня с момента последней дозы ТМЗ, должно пройти >= 12 недель с момента последней дозы нитромочевины.
3. Участники с визуализирующими или клиническими доказательствами неконтролируемого массового эффекта опухоли; Оценка массового эффекта будет сделана следователями.
4. Участники с лептоменингеальной диссеминацией.

5. Участники с известным заболеванием, влияющим на их иммунную систему, например ВИЧ или аутоиммунным заболеванием, требующим системной цитотоксической или иммуносупрессивной терапии.

   Участники, которые в настоящее время используют ингаляционные, интраназальные, глазные, местные или другие неоральные или невнутривенные стероиды, не обязательно исключаются из исследования.

6. Участники с серологическим статусом, отражающим активную инфекцию гепатита B или C. Участники с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg+) будут исключены. Участники, у которых обнаружены основные антитела против гепатита B или антитела к гепатиту C, должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед зачислением. Пациенты с положительным результатом ПЦР будут исключены.
7. Участники, ранее перенесшие трансплантацию твердых органов или костного мозга.
8. Женщины-участницы, беременные или кормящие грудью.
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, второй рак, который в настоящее время получает активное лечение или, как ожидается, получит лечение в течение следующего года, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые ограничит соблюдение требований исследования.
10. Участники, которые не могут вернуться для последующих визитов или пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.