Células T anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) inducidas por el receptor synNotch anti-EGFRvIII

Criterios de inclusión:

• Criterios de inclusión para la cohorte 1:

  1. Edad >= 18 años.
  2. Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) >=70.

  3. Todos los participantes deben tener una función orgánica adecuada definida como:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos periféricos >=1000/mm^3.
     2. Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).
     3. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) >= 300/μL y/o recuento de grupo de diferenciación 3 (CD3) >= 150/μL.
     4. Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular de radioisótopos >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Bilirrubina total <= 1,5 x LSN excepto para el síndrome de Gilbert y
     6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 3 veces el límite superior de lo normal (LSN).
     7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 40% mediante ecocardiograma o exploración de adquisición multicomando (MUGA).
     8. Función pulmonar adecuada, definida como ausencia de evidencia de disnea en reposo y oximetría de pulso > 92% al respirar aire ambiente.
  4. Criterios patológicos: GBM EGFRvIII+ de la cirugía más reciente, confirmado por un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora del Laboratorio Clínico (CLIA) utilizando un panel de secuenciación de próxima generación.
  5. El promotor MGMT debe estar no metilado o con un índice de metilación <3.
  6. Debe haber completado al menos la radioterapia de haz externo (EBRT) estándar de atención (SOC) como terapia inicial.
  7. Se debe anticipar que los participantes podrán completar la infusión de células T E-SYNC dentro de las 12 semanas posteriores a la finalización de la EBRT.
  8. Todos los participantes deben dejar de tomar esteroides sistémicos durante 3 días o más antes de la leucoféresis.
  9. Debe estar dispuesto a dar su consentimiento informado voluntario para la aféresis (y el examen de tejido si es necesario) y para el tratamiento del estudio.

NOTA: Hay dos conjuntos de criterios de elegibilidad para la cohorte 2. El paso 1 define la elegibilidad para la detección de tejidos y la aféresis, y el paso 2 define la elegibilidad para la inscripción en el estudio y el tratamiento con células T E-SYNC.

• Criterios de inclusión para la cohorte 2, paso 1:

  1. Edad >=18 años.
  2. Puntuación KPS >=70.

  3. Todos los participantes deben tener una función orgánica adecuada definida como:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos periféricos >=1000/mm^3.
     2. Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).
     3. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) >= 300/μL y/o recuento de CD3 >=150/μL.
     4. Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular de radioisótopos >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Bilirrubina total <= 1,5 x LSN excepto para el síndrome de Gilbert y
     6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 3 veces el límite superior de lo normal (LSN).
     7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 40% mediante ecocardiograma o exploración de adquisición multicomando (MUGA).
     8. Función pulmonar adecuada, definida como ausencia de evidencia de disnea en reposo y oximetría de pulso > 92% al respirar aire ambiente.
  4. Criterios patológicos: GBM EGFRvIII+ de la cirugía más reciente, según lo definido por una puntuación H EGFRvIII + de> = 250 según una revisión central.
  5. Todos los participantes deben dejar de tomar esteroides sistémicos durante 3 días o más antes de la leucoféresis.
  6. Debe estar dispuesto a dar su consentimiento informado voluntario para la aféresis (y el examen de tejido si es necesario).

• Criterios de inclusión para la cohorte 2, paso 2. Nota: antes del paso 2, los participantes deben haberse sometido a leucaféresis en el paso 1. Además:

  1. Puntuación KPS >=70.
  2. Debe haber recibido al menos SOC EBRT como terapia inicial; Se permite cualquier número de recurrencias previas.
  3. Criterios patológicos: GBM EGFRvIII+ de la cirugía más reciente, según lo definido por una puntuación H EGFRvIII + de> = 250 según una revisión central.
  4. Debe tener una progresión radiográfica consistente con los criterios de evaluación de respuesta en los criterios de neurooncología (RANO) para la enfermedad progresiva (EP)
  5. La recurrencia debe ser quirúrgicamente susceptible, con expectativa de capacidad para resecar al menos 500 mg de tejido tumoral.
  6. Los participantes con potencial reproductivo aceptan utilizar un método anticonceptivo confiable y de doble barrera durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última intervención del estudio, incluida la abstención de donar esperma durante este período.
  7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero negativa antes de recibir las intervenciones del estudio.

  8. Todos los participantes deben tener una función orgánica adecuada definida como:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos periféricos >=1000/mm^3.
     2. Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).
     3. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) >= 300/μL y/o recuento de CD3 >=150/μL.
     4. Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular de radioisótopos >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Bilirrubina total <= 1,5 x LSN excepto para el síndrome de Gilbert y
     6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 3 veces el límite superior de lo normal (LSN).
     7. Las pruebas de coagulación, el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) deben estar dentro de los límites normales, a menos que el participante haya sido anticoagulado terapéuticamente por trombosis venosa previa.
     8. Función pulmonar adecuada, definida como ausencia de evidencia de disnea en reposo y oximetría de pulso > 92% al respirar aire ambiente.
     9. Función cardíaca adecuada, confirmada en los últimos 12 meses, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)>= 40% mediante ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA).
  9. Debe estar dispuesto a dar su consentimiento informado voluntario para la aféresis (y el examen de tejido si es necesario).

Criterio de exclusión:

• Criterios de exclusión para la cohorte 1

  1. Participante que haya sido tratado con algún agente en investigación y quimioterapia <= 4 semanas antes de la fecha de la leucoféresis. Las excepciones a esto incluyen: deben ser >= 23 días desde la última dosis de temozolomida (TMZ) o radioterapia, deben ser >= 6 semanas desde la última dosis de nitrosurea.
  2. Participantes femeninas en edad fértil que estén embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres participantes del estudio con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa como parte de la confirmación de elegibilidad.
  3. Adicción conocida al alcohol o drogas ilícitas.
  4. Tratamiento previo con cualquier terapia dirigida al receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR).
  5. Participantes con diseminación leptomeníngea.
  6. Participantes con un trastorno conocido que afecte su sistema inmunológico, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o un trastorno autoinmune que requiera terapia citotóxica o inmunosupresora sistémica. Los participantes que actualmente usan esteroides no sistémicos (p. ej., inhalados, intranasales, oculares, tópicos) no están excluidos del estudio.
  7. Participantes con estado serológico que refleje una infección activa por hepatitis B o C. Se excluirán los participantes que sean positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg+). Los participantes que den positivo en el anticuerpo central de la hepatitis B o en el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes con PCR positiva.
  8. Participantes que hayan recibido previamente un trasplante de órgano sólido o de médula ósea.
  9. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, segundo cáncer que actualmente recibe tratamiento activo o se prevé que recibirá tratamiento dentro del próximo año, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  10. Los participantes que no puedan regresar para las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento necesarios para evaluar la toxicidad de la terapia.

• Criterios de exclusión para el Paso 1 para la Cohorte 2

  1. Participante que haya sido tratado con cualquier agente en investigación, quimioterapia o radioterapia, esto incluye: debe haber transcurrido>= 23 días desde la última dosis de TMZ, debe haber transcurrido>= 6 semanas desde la última dosis de nitrosurea.
  2. Participantes femeninas en edad fértil que estén embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres participantes del estudio con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa como parte de la confirmación de elegibilidad del Paso 1.
  3. Infección activa no controlada.

  4. Participantes con un trastorno conocido que afecte su sistema inmunológico, como VIH o un trastorno autoinmune que requiera terapia citotóxica o inmunosupresora sistémica.

     Los participantes que actualmente usan esteroides no sistémicos (p. ej., inhalados, intranasales, oculares, tópicos) no están excluidos del estudio.

  5. Participantes con estado serológico que refleje una infección activa por hepatitis B o C. Se excluirán los pacientes que sean positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg+). Los pacientes que tengan resultados positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el anticuerpo contra la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes con PCR positiva.
  6. Adicción conocida al alcohol o drogas ilícitas.
• Criterios de exclusión para el Paso 2 para la Cohorte 2

Antes del Paso 2, los participantes deben haberse sometido a leucaféresis en el Paso 1. Además:

1. Tratamiento previo con cualquier terapia dirigida a EGFR
2. Participante que haya sido tratado con cualquier agente en investigación, quimioterapia o radioterapia, esto incluye: debe haber transcurrido >= 23 días desde la última dosis de TMZ, debe haber transcurrido >= 12 semanas desde la última dosis de nitrosurea
3. Participantes con pruebas de imagen o clínicas de efecto de masa tumoral no controlado; La evaluación del efecto de masa será realizada por los investigadores.
4. Participantes con diseminación leptomeníngea.

5. Participantes con un trastorno conocido que afecte su sistema inmunológico, como VIH o un trastorno autoinmune que requiera terapia citotóxica o inmunosupresora sistémica.

   Los participantes que actualmente usan esteroides inhalados, intranasales, oculares, tópicos u otros esteroides no orales o no intravenosos no están necesariamente excluidos del estudio.

6. Participantes con estado serológico que refleje una infección activa por hepatitis B o C. Se excluirán los participantes que sean positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg+). Los participantes que den positivo en el anticuerpo central de la hepatitis B o en el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes con PCR positiva.
7. Participantes que hayan recibido previamente un trasplante de órgano sólido o de médula ósea.
8. Participantes femeninas que estén embarazadas o en período de lactancia.
9. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, segundo cáncer que actualmente recibe tratamiento activo o se prevé que recibirá tratamiento dentro del próximo año, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
10. Los participantes que no puedan regresar para las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento necesarios para evaluar la toxicidad de la terapia.