Anti-EGFRvIII synNotch Receptor-inducerade anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) T-celler

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterier för kohort 1:

  1. Ålder >= 18 år.
  2. Karnofsky Performance Status (KPS) poäng på >=70.

  3. Alla deltagare måste ha adekvat organfunktion definierad som:

     1. Perifert absolut neutrofilantal >=1000/mm^3.
     2. Trombocytantal >=100 000/mm^3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar före inskrivning).
     3. Absolut lymfocytantal (ALC) >= 300/μL och/eller Cluster of differentiation 3 (CD3) antal >=150/μL.
     4. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Totalt bilirubin <= 1,5 x ULN förutom Gilberts syndrom och
     6. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <= 3x övre normalgräns (ULN).
     7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % genom ekokardiogram eller multi-gated acquisition scanning (MUGA).
     8. Tillräcklig lungfunktion, definierad som inga tecken på dyspné i vila och pulsoximetri > 92 % vid andning av rumsluft.
  4. Patologiska kriterier: EGFRvIII+ GBM från den senaste operationen, bekräftad av ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat labb med hjälp av en nästa generations sekvenseringspanel.
  5. MGMT-promotorn måste vara ometylerad eller med ett metyleringsindex < 3.
  6. Måste ha genomgått minst standardbehandling (SOC) extern strålbehandling (EBRT) som initial terapi.
  7. Deltagarna måste förväntas kunna slutföra E-SYNC T-cellsinfusion inom 12 veckor efter avslutad EBRT.
  8. Alla deltagare måste vara av med systemiska steroider i 3 dagar eller mer före leukaferes.
  9. Måste vara villig att ge frivilligt informerat samtycke för aferes (och vävnadsscreening vid behov) och för studiebehandling.

OBS: Det finns två uppsättningar av behörighetskriterier för kohort 2. Steg 1 definierar behörighet för vävnadsscreening och aferes, och steg 2 definierar behörighet för studieregistrering och E-SYNC T-cellsbehandling.

• Inklusionskriterier för kohort 2, steg 1:

  1. Ålder >=18 år.
  2. KPS-poäng >=70.

  3. Alla deltagare måste ha adekvat organfunktion definierad som:

     1. Perifert absolut neutrofilantal >=1000/mm^3.
     2. Trombocytantal >=100 000/mm^3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar före inskrivning).
     3. Absolut lymfocytantal (ALC) >= 300/μL och/eller CD3-antal >=150/μL.
     4. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Totalt bilirubin <= 1,5 x ULN förutom Gilberts syndrom och
     6. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <= 3x övre normalgräns (ULN).
     7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % genom ekokardiogram eller multi-gated acquisition scanning (MUGA).
     8. Tillräcklig lungfunktion, definierad som inga tecken på dyspné i vila och pulsoximetri > 92 % vid andning av rumsluft.
  4. Patologiska kriterier: EGFRvIII+ GBM från den senaste operationen, enligt definitionen av en EGFRvIII + H-poäng på >=250 baserat på central granskning.
  5. Alla deltagare måste vara av med systemiska steroider i 3 dagar eller mer före leukaferes.
  6. Måste vara villig att ge frivilligt informerat samtycke för aferes (och vävnadsscreening vid behov).

• Inklusionskriterier för kohort 2, steg 2. Obs: Före steg 2 måste deltagarna ha genomgått leukaferes i steg 1. Dessutom:

  1. KPS-poäng >=70.
  2. Måste ha fått minst SOC EBRT som initial terapi; valfritt antal tidigare upprepningar är tillåtna.
  3. Patologiska kriterier: EGFRvIII+ GBM från den senaste operationen, enligt definitionen av en EGFRvIII + H-poäng på >=250 baserat på central granskning.
  4. Måste ha röntgenprogression som överensstämmer med RANO-kriterierna (responsbedömning i neuro-onkologiska kriterier) för progressiv sjukdom (PD)
  5. Återfall måste vara kirurgiskt mottagligt, med förväntan på förmåga att resekera minst 500 mg tumörvävnad
  6. Deltagare med reproduktionspotential samtycker till att använda en pålitlig preventivmetod med dubbelbarriär under studien och i minst 6 månader efter den senaste studieinterventionen, inklusive att avstå från att donera spermier under denna period.
  7. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (hCG) graviditetstest innan de får studieinterventioner.

  8. Alla deltagare måste ha adekvat organfunktion definierad som:

     1. Perifert absolut neutrofilantal >=1000/mm^3.
     2. Trombocytantal >=100 000/mm^3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar före inskrivning).
     3. Absolut lymfocytantal (ALC) >= 300/μL och/eller CD3-antal >=150/μL.
     4. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet >= 50 ml/min/1,73 m^2.
     5. Totalt bilirubin <= 1,5 x ULN förutom Gilberts syndrom och
     6. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <= 3x övre normalgräns (ULN).
     7. Koagulationstester protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) måste ligga inom normala gränser, såvida inte deltagaren har blivit terapeutiskt antikoagulerad för tidigare venös trombos.
     8. Tillräcklig lungfunktion, definierad som inga tecken på dyspné i vila och pulsoximetri > 92 % vid andning av rumsluft.
     9. Adekvat hjärtfunktion, bekräftad inom de senaste 12 månaderna, definierad som vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % genom ekokardiogram eller multi-gated acquisition scanning (MUGA).
  9. Måste vara villig att ge frivilligt informerat samtycke för aferes (och vävnadsscreening vid behov).

Exklusions kriterier:

• Uteslutningskriterier för kohort 1

  1. Deltagare som har behandlats med några undersökningsmedel och kemoterapi <= 4 veckor före datum för leukaferes. Undantag från detta inkluderar: måste vara >=23 dagar från sista dosen av temozolomid (TMZ) eller strålbehandling, måste vara >= 6 veckor från sista dosen av nitrourea.
  2. Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential som är gravida eller ammar. Kvinnliga studiedeltagare med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest som en del av behörighetsbekräftelsen.
  3. Känt beroende av alkohol eller illegala droger.
  4. Tidigare behandling med någon terapi som riktar sig mot epiteltillväxtfaktorreceptorer (EGFR).
  5. Deltagare med leptomeningeal spridning.
  6. Deltagare med en känd sjukdom som påverkar deras immunsystem, såsom humant immunbristvirus (HIV) eller en autoimmun sjukdom som kräver systemisk cytotoxisk eller immunsuppressiv behandling. Deltagare som för närvarande använder icke-systemiska steroider (t.ex. inhalerade, intranasala, okulära, topikala) utesluts inte från studien.
  7. Deltagare med serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion. Deltagare som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg+) kommer att exkluderas. Deltagare som är positiva för hepatit B-kärnantikropp eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) innan de registreras. PCR-positiva patienter kommer att exkluderas.
  8. Deltagare som tidigare har fått en solid organ- eller benmärgstransplantation.
  9. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, andra cancer som för närvarande får aktiv behandling eller förväntas få behandling inom det närmaste året, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
  10. Deltagare som inte kan återvända för uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi.

• Uteslutningskriterier för steg 1 för kohort 2

  1. Deltagare som har behandlats med några undersökningsmedel, kemoterapi eller strålbehandling, detta inkluderar: måste vara>= 23 dagar från sista dosen av TMZ, måste vara>=6 veckor från sista dosen av nitrourea.
  2. Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential som är gravida eller ammar. Kvinnliga studiedeltagare med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest som en del av steg 1-berättigandebekräftelsen.
  3. Okontrollerad aktiv infektion.

  4. Deltagare med en känd sjukdom som påverkar deras immunsystem, såsom HIV eller en autoimmun sjukdom som kräver systemisk cytotoxisk eller immunsuppressiv terapi.

     Deltagare som för närvarande använder icke-systemiska steroider (t.ex. inhalerade, intranasala, okulära, topikala) utesluts inte från studien.

  5. Deltagare med serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion. Patienter som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg+) kommer att exkluderas. Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. PCR-positiva patienter kommer att exkluderas.
  6. Känt beroende av alkohol eller illegala droger.
• Uteslutningskriterier för steg 2 för kohort 2

Före steg 2 måste deltagarna ha genomgått leukaferes i steg 1. Dessutom:

1. Tidigare behandling med någon EGFR-inriktad terapi
2. Deltagare som har behandlats med några undersökningsmedel, kemoterapi eller strålbehandling, detta inkluderar: måste vara>= 23 dagar från sista dosen av TMZ, måste vara>=12 veckor från sista dosen av nitrourea
3. Deltagare med bildbehandling eller kliniska bevis för okontrollerad tumörmassaeffekt; bedömningen av masseffekt kommer att göras av utredarna.
4. Deltagare med leptomeningeal spridning.

5. Deltagare med en känd sjukdom som påverkar deras immunsystem, såsom HIV eller en autoimmun sjukdom som kräver systemisk cytotoxisk eller immunsuppressiv terapi.

   Deltagare som för närvarande använder inhalerade, intranasala, okulära, topikala eller andra icke-orala eller icke-IV-steroider är inte nödvändigtvis uteslutna från studien.

6. Deltagare med serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion. Deltagare som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg+) kommer att exkluderas. Deltagare som är positiva för hepatit B-kärnantikropp eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) innan de registreras. PCR-positiva patienter kommer att exkluderas.
7. Deltagare som tidigare har fått en solid organ- eller benmärgstransplantation.
8. Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar.
9. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, andra cancer som för närvarande får aktiv behandling eller förväntas få behandling inom det närmaste året, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
10. Deltagare som inte kan återvända för uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi.