Células T anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) induzidas pelo receptor synNotch anti-EGFRvIII

Critério de inclusão:

• Critérios de inclusão para a Coorte 1:

  1. Idade >= 18 anos.
  2. Pontuação de status de desempenho de Karnofsky (KPS) >=70.

  3. Todos os participantes devem ter função orgânica adequada definida como:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos periféricos >=1000/mm^3.
     2. Contagem de plaquetas >=100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição).
     3. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) >= 300/μL e/ou contagem de Cluster de diferenciação 3 (CD3) >=150/μL.
     4. Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular de radioisótopos >= 50 mL/min/1,73m^2.
     5. Bilirrubina total <= 1,5 x LSN, exceto para síndrome de Gilbert e
     6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <= 3x limite superior do normal (ULN).
     7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 40% por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA).
     8. Função pulmonar adequada, definida como ausência de evidência de dispneia em repouso e oximetria de pulso > 92% ao respirar ar ambiente.
  4. Critérios patológicos: EGFRvIII+ GBM da cirurgia mais recente, confirmado por um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Recommendations (CLIA) usando um painel de sequenciamento de última geração.
  5. O promotor MGMT deve ser não metilado ou com índice de metilação <3.
  6. Deve ter concluído pelo menos radioterapia por feixe externo (EBRT) padrão de tratamento (SOC) como terapia inicial.
  7. Os participantes devem ser capazes de concluir a infusão de células T E-SYNC dentro de 12 semanas após a conclusão da EBRT.
  8. Todos os participantes devem estar sem esteróides sistêmicos por 3 dias ou mais antes da leucaferese.
  9. Deve estar disposto a fornecer consentimento informado voluntário para aférese (e triagem de tecidos, se necessário) e para o tratamento do estudo.

NOTA: Existem dois conjuntos de critérios de elegibilidade para a Coorte 2. A Etapa 1 define a elegibilidade para triagem de tecidos e aférese, e a Etapa 2 define a elegibilidade para inscrição no estudo e tratamento com células T E-SYNC.

• Critérios de inclusão para a Coorte 2, Etapa 1:

  1. Idade >=18 anos.
  2. Pontuação KPS >=70.

  3. Todos os participantes devem ter função orgânica adequada definida como:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos periféricos >=1000/mm^3.
     2. Contagem de plaquetas >=100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição).
     3. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) >= 300/μL e/ou contagem de CD3 >=150/μL.
     4. Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular de radioisótopos >= 50 mL/min/1,73m^2.
     5. Bilirrubina total <= 1,5 x LSN, exceto para síndrome de Gilbert e
     6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <= 3x limite superior do normal (ULN).
     7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 40% por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA).
     8. Função pulmonar adequada, definida como ausência de evidência de dispneia em repouso e oximetria de pulso > 92% ao respirar ar ambiente.
  4. Critérios patológicos: EGFRvIII+ GBM da cirurgia mais recente, conforme definido por um EGFRvIII + escore H de >=250 com base na revisão central.
  5. Todos os participantes devem estar sem esteróides sistêmicos por 3 dias ou mais antes da leucaferese.
  6. Deve estar disposto a fornecer consentimento informado voluntário para aférese (e triagem de tecidos, se necessário).

• Critérios de inclusão para Coorte 2, Etapa 2. Observação: Antes da Etapa 2, os participantes devem ter sido submetidos à leucaferese na Etapa 1. Além disso:

  1. Pontuação KPS >=70.
  2. Deve ter recebido pelo menos SOC EBRT como terapia inicial; qualquer número de recorrências anteriores é permitido.
  3. Critérios patológicos: EGFRvIII+ GBM da cirurgia mais recente, conforme definido por um EGFRvIII + escore H de >=250 com base na revisão central.
  4. Deve ter progressão radiográfica consistente com os critérios de avaliação de resposta em critérios neuro-oncológicos (RANO) para doença progressiva (DP)
  5. A recorrência deve ser passível de cirurgia, com expectativa de capacidade de ressecção de pelo menos 500mg de tecido tumoral
  6. Os participantes com potencial reprodutivo concordam em usar um método contraceptivo confiável e de dupla barreira durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última intervenção do estudo, incluindo abster-se de doar esperma durante este período.
  7. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (hCG) sérico negativo antes de receber as intervenções do estudo.

  8. Todos os participantes devem ter função orgânica adequada definida como:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos periféricos >=1000/mm^3.
     2. Contagem de plaquetas >=100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição).
     3. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) >= 300/μL e/ou contagem de CD3 >=150/μL.
     4. Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular de radioisótopos >= 50 mL/min/1,73m^2.
     5. Bilirrubina total <= 1,5 x LSN, exceto para síndrome de Gilbert e
     6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <= 3x limite superior do normal (ULN).
     7. Os testes de coagulação, tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) devem estar dentro dos limites normais, a menos que o participante tenha sido anticoagulado terapeuticamente por trombose venosa prévia.
     8. Função pulmonar adequada, definida como ausência de evidência de dispneia em repouso e oximetria de pulso > 92% ao respirar ar ambiente.
     9. Função cardíaca adequada, confirmada nos últimos 12 meses, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 40% por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA).
  9. Deve estar disposto a fornecer consentimento informado voluntário para aférese (e triagem de tecidos, se necessário).

Critério de exclusão:

• Critérios de exclusão para a Coorte 1

  1. Participante que foi tratado com qualquer agente experimental e quimioterapia <= 4 semanas antes da data da leucaferese. As exceções a isso incluem: deve ser >= 23 dias a partir da última dose de temozolomida (TMZ) ou radioterapia, deve ser >= 6 semanas a partir da última dose de nitrosureia.
  2. Participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo que estão grávidas ou amamentando. As participantes do estudo do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste sérico de gravidez negativo como parte da confirmação de elegibilidade.
  3. Dependência conhecida de álcool ou drogas ilícitas.
  4. Tratamento prévio com qualquer terapia direcionada ao receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR).
  5. Participantes com disseminação leptomeníngea.
  6. Participantes com um distúrbio conhecido que afeta seu sistema imunológico, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou um distúrbio autoimune que requer terapia citotóxica ou imunossupressora sistêmica. Os participantes que estão atualmente usando esteróides não sistêmicos (por exemplo, inalados, intranasais, oculares, tópicos) não são excluídos do estudo.
  7. Participantes com status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Os participantes positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg+) serão excluídos. Os participantes positivos para anticorpos essenciais da hepatite B ou anticorpos da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. Pacientes PCR positivos serão excluídos.
  8. Participantes que receberam transplante prévio de órgão sólido ou medula óssea.
  9. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, segundo câncer atualmente recebendo tratamento ativo ou com tratamento previsto para o próximo ano, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
  10. Participantes que não podem retornar para visitas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia.

• Critérios de exclusão para a Etapa 1 da Coorte 2

  1. Participante que foi tratado com qualquer agente experimental, quimioterapia ou radioterapia, incluindo: deve estar >= 23 dias após a última dose de TMZ, deve estar >= 6 semanas após a última dose de nitrosureia.
  2. Participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo que estão grávidas ou amamentando. As participantes do estudo do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste sérico de gravidez negativo como parte da confirmação de elegibilidade da Etapa 1.
  3. Infecção ativa não controlada.

  4. Participantes com um distúrbio conhecido que afeta seu sistema imunológico, como HIV ou um distúrbio autoimune que requer terapia citotóxica ou imunossupressora sistêmica.

     Os participantes que estão atualmente usando esteróides não sistêmicos (por exemplo, inalados, intranasais, oculares, tópicos) não são excluídos do estudo.

  5. Participantes com status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Serão excluídos pacientes positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg+). Pacientes positivos para anticorpo central da hepatite B ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. Pacientes PCR positivos serão excluídos.
  6. Dependência conhecida de álcool ou drogas ilícitas.
• Critérios de exclusão para a Etapa 2 da Coorte 2

Antes da Etapa 2, os participantes devem ter sido submetidos à leucaferese na Etapa 1. Além disso:

1. Tratamento prévio com qualquer terapia direcionada ao EGFR
2. Participante que foi tratado com qualquer agente experimental, quimioterapia ou radioterapia, incluindo: deve estar>= 23 dias após a última dose de TMZ, deve estar>=12 semanas após a última dose de nitrosureia
3. Participantes com evidência imagiológica ou clínica de efeito de massa tumoral não controlado; a avaliação do efeito de massa será feita pelos Investigadores.
4. Participantes com disseminação leptomeníngea.

5. Participantes com um distúrbio conhecido que afeta seu sistema imunológico, como HIV ou um distúrbio autoimune que requer terapia citotóxica ou imunossupressora sistêmica.

   Os participantes que estão atualmente usando esteróides inalados, intranasais, oculares, tópicos ou outros esteróides não orais ou não intravenosos não são necessariamente excluídos do estudo.

6. Participantes com status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Os participantes positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg+) serão excluídos. Os participantes positivos para anticorpos essenciais da hepatite B ou anticorpos da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. Pacientes PCR positivos serão excluídos.
7. Participantes que receberam transplante prévio de órgão sólido ou medula óssea.
8. Participantes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
9. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, segundo câncer atualmente recebendo tratamento ativo ou com tratamento previsto para o próximo ano, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
10. Participantes que não podem retornar para visitas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia.