Cellules T anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) induites par le récepteur synNotch anti-EGFRvIII

Critère d'intégration:

• Critères d'inclusion pour la cohorte 1 :

  1. Âge >= 18 ans.
  2. Score d'état de performance de Karnofsky (KPS) > = 70.

  3. Tous les participants doivent avoir une fonction organique adéquate définie comme :

     1. Nombre absolu de neutrophiles périphériques >=1 000/mm^3.
     2. Numération plaquettaire >=100 000/mm^3 (indépendante de la transfusion, définie comme ne pas recevoir de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription).
     3. Nombre absolu de lymphocytes (ALC) >= 300/μL et/ou nombre de clusters de différenciation 3 (CD3) >= 150/μL.
     4. Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire des radio-isotopes >= 50 mL/min/1,73 m^2.
     5. Bilirubine totale <= 1,5 x LSN sauf pour le syndrome de Gilbert et
     6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <= 3x limite supérieure de la normale (LSN).
     7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 40 % par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multi-gates (MUGA).
     8. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme l'absence de signe de dyspnée au repos et d'oxymétrie de pouls > 92 % en respirant l'air ambiant.
  4. Critères pathologiques : GBM EGFRvIII+ provenant de la chirurgie la plus récente, confirmé par un laboratoire certifié Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) utilisant un panel de séquençage de nouvelle génération.
  5. Le promoteur MGMT doit être non méthylé ou avoir un indice de méthylation < 3.
  6. Doit avoir suivi au moins une radiothérapie externe (EBRT) standard de soins (SOC) comme traitement initial.
  7. Il faut s'attendre à ce que les participants soient en mesure de terminer la perfusion de lymphocytes T E-SYNC dans les 12 semaines suivant la fin de l'EBRT.
  8. Tous les participants doivent cesser de prendre des stéroïdes systémiques pendant 3 jours ou plus avant la leucaphérèse.
  9. Doit être disposé à fournir un consentement éclairé volontaire pour l'aphérèse (et le dépistage des tissus si nécessaire) et pour le traitement à l'étude.

REMARQUE : Il existe deux ensembles de critères d'éligibilité pour la cohorte 2. L'étape 1 définit l'éligibilité au dépistage tissulaire et à l'aphérèse, et l'étape 2 définit l'éligibilité à l'inscription à l'étude et au traitement par cellules T E-SYNC.

• Critères d'inclusion pour la cohorte 2, étape 1 :

  1. Âge >=18 ans.
  2. Score KPS >=70.

  3. Tous les participants doivent avoir une fonction organique adéquate définie comme :

     1. Nombre absolu de neutrophiles périphériques >=1 000/mm^3.
     2. Numération plaquettaire >=100 000/mm^3 (indépendante de la transfusion, définie comme ne pas recevoir de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription).
     3. Nombre absolu de lymphocytes (ALC) >= 300/μL et/ou nombre de CD3 >=150/μL.
     4. Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire des radio-isotopes >= 50 mL/min/1,73 m^2.
     5. Bilirubine totale <= 1,5 x LSN sauf pour le syndrome de Gilbert et
     6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <= 3x limite supérieure de la normale (LSN).
     7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 40 % par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multi-gates (MUGA).
     8. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme l'absence de signe de dyspnée au repos et d'oxymétrie de pouls > 92 % en respirant l'air ambiant.
  4. Critères pathologiques : EGFRvIII+ GBM de la chirurgie la plus récente, tel que défini par un score EGFRvIII + H >=250 sur la base d'un examen central.
  5. Tous les participants doivent cesser de prendre des stéroïdes systémiques pendant 3 jours ou plus avant la leucaphérèse.
  6. Doit être prêt à fournir un consentement éclairé volontaire pour l'aphérèse (et le dépistage des tissus si nécessaire).

• Critères d'inclusion pour la cohorte 2, étape 2. Remarque : avant l'étape 2, les participants doivent avoir subi une leucaphérèse à l'étape 1. En outre:

  1. Score KPS >=70.
  2. Doit avoir reçu au moins SOC EBRT comme traitement initial ; n'importe quel nombre de récidives antérieures est autorisé.
  3. Critères pathologiques : EGFRvIII+ GBM de la chirurgie la plus récente, tel que défini par un score EGFRvIII + H >=250 sur la base d'un examen central.
  4. Doit avoir une progression radiographique conforme aux critères d'évaluation de la réponse selon les critères de neuro-oncologie (RANO) pour la maladie évolutive (MP)
  5. La récidive doit être chirurgicalement possible, avec la capacité de réséquer au moins 500 mg de tissu tumoral.
  6. Les participants ayant un potentiel reproducteur acceptent d'utiliser une méthode de contraception fiable et à double barrière pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière intervention de l'étude, y compris en s'abstenant de donner du sperme pendant cette période.
  7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (hCG) négatif avant de recevoir les interventions de l'étude.

  8. Tous les participants doivent avoir une fonction organique adéquate définie comme :

     1. Nombre absolu de neutrophiles périphériques >=1 000/mm^3.
     2. Numération plaquettaire >=100 000/mm^3 (indépendante de la transfusion, définie comme ne pas recevoir de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription).
     3. Nombre absolu de lymphocytes (ALC) >= 300/μL et/ou nombre de CD3 >=150/μL.
     4. Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire des radio-isotopes >= 50 mL/min/1,73 m^2.
     5. Bilirubine totale <= 1,5 x LSN sauf pour le syndrome de Gilbert et
     6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <= 3x limite supérieure de la normale (LSN).
     7. Les tests de coagulation, le temps de Quick (PT) et le temps de céphaline (PTT) doivent être dans les limites normales, sauf si le participant a reçu une anticoagulation thérapeutique pour une thrombose veineuse antérieure.
     8. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme l'absence de signe de dyspnée au repos et d'oxymétrie de pouls > 92 % en respirant l'air ambiant.
     9. Fonction cardiaque adéquate, confirmée au cours des 12 derniers mois, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 40 % par échocardiogramme ou par acquisition multi-gated scan (MUGA).
  9. Doit être prêt à fournir un consentement éclairé volontaire pour l'aphérèse (et le dépistage des tissus si nécessaire).

Critère d'exclusion:

• Critères d'exclusion pour la cohorte 1

  1. Participant qui a été traité avec des agents expérimentaux et une chimiothérapie <= 4 semaines avant la date de leucaphérèse. Les exceptions à cela incluent : doit être >= 23 jours à compter de la dernière dose de témozolomide (TMZ) ou de radiothérapie, doit être >= 6 semaines à compter de la dernière dose de nitrosurée.
  2. Participantes en âge de procréer, enceintes ou allaitantes. Les participantes à l'étude en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans le cadre de la confirmation d'éligibilité.
  3. Dépendance connue à l’alcool ou aux drogues illicites.
  4. Traitement préalable avec n'importe quelle thérapie ciblant le récepteur du facteur de croissance épithélial (EGFR).
  5. Participants présentant une dissémination leptoméningée.
  6. Participants atteints d'un trouble connu qui affecte leur système immunitaire, tel que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique cytotoxique ou immunosuppresseur. Les participants qui utilisent actuellement des stéroïdes non systémiques (par exemple, inhalés, intranasaux, oculaires, topiques) ne sont pas exclus de l'étude.
  7. Participants ayant un statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les participants positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg+) seront exclus. Les participants qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B ou aux anticorps anti-hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription. Les patients positifs à la PCR seront exclus.
  8. Participants ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ou de moelle osseuse.
  9. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un deuxième cancer recevant actuellement un traitement actif ou devant recevoir un traitement au cours de l'année prochaine, ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait le respect des exigences de l’étude.
  10. Les participants qui ne sont pas en mesure de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement.

• Critères d'exclusion pour l'étape 1 pour la cohorte 2

  1. Participant qui a été traité avec des agents expérimentaux, une chimiothérapie ou une radiothérapie, cela inclut : doit être >= 23 jours après la dernière dose de TMZ, doit être >= 6 semaines après la dernière dose de nitrosurée.
  2. Participantes en âge de procréer, enceintes ou allaitantes. Les participantes à l'étude en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans le cadre de la confirmation d'éligibilité à l'étape 1.
  3. Infection active incontrôlée.

  4. Participants atteints d'un trouble connu qui affecte leur système immunitaire, comme le VIH ou une maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique cytotoxique ou immunosuppresseur.

     Les participants qui utilisent actuellement des stéroïdes non systémiques (par exemple, inhalés, intranasaux, oculaires, topiques) ne sont pas exclus de l'étude.

  5. Participants ayant un statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs+) seront exclus. Les patients qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B ou aux anticorps contre l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription. Les patients positifs à la PCR seront exclus.
  6. Dépendance connue à l’alcool ou aux drogues illicites.
• Critères d'exclusion pour l'étape 2 pour la cohorte 2

Avant l'étape 2, les participants doivent avoir subi une leucaphérèse à l'étape 1. En outre:

1. Traitement antérieur avec n’importe quelle thérapie ciblant l’EGFR
2. Participant qui a été traité avec des agents expérimentaux, une chimiothérapie ou une radiothérapie, notamment : doit être >= 23 jours après la dernière dose de TMZ, doit être >= 12 semaines après la dernière dose de nitrosurée
3. Participants présentant des preuves d'imagerie ou cliniques d'effet de masse tumorale incontrôlée ; l'évaluation de l'effet de masse sera effectuée par les enquêteurs.
4. Participants présentant une dissémination leptoméningée.

5. Participants atteints d'un trouble connu qui affecte leur système immunitaire, comme le VIH ou une maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique cytotoxique ou immunosuppresseur.

   Les participants qui utilisent actuellement des stéroïdes inhalés, intranasaux, oculaires, topiques ou autres stéroïdes non oraux ou non IV ne sont pas nécessairement exclus de l'étude.

6. Participants ayant un statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les participants positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg+) seront exclus. Les participants qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B ou aux anticorps anti-hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription. Les patients positifs à la PCR seront exclus.
7. Participants ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ou de moelle osseuse.
8. Les participantes enceintes ou qui allaitent.
9. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un deuxième cancer recevant actuellement un traitement actif ou devant recevoir un traitement au cours de l'année prochaine, ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait le respect des exigences de l’étude.
10. Les participants qui ne sont pas en mesure de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement.