LN144 联合 Pembrolizumab 对高风险 IIIb-d 期可切除黑色素瘤的疗效和安全性

纳入标准：

• 必须确诊为可切除的 III 期高风险黑色素瘤（AJCC v8 定义为 IIIB、IIIC 或 IIID 期）。
• 病变必须被切除，以保证影像学上无病变迹象，且除显微镜下切缘阳性外，无肉眼病变残留。 既往未接受免疫疗法治疗。
• 一 (1) 个大小至少为 1.5 厘米（单独或聚集）的病变可用于 TIL 收获，且在前 3 个月内未接受过栓塞或 RT，除非证明随后有生长。
• 只要不涉及选择进行 TIL 的病灶，就允许姑息放射治疗。 如果根据 CTCAE v 5.0 所有相关毒性均已降至 ≤ 1 级，则无需进行冲洗
• 允许进行先前的外科手术，前提是伤口已经愈合，所有并发症均已解决，并且在肿瘤切除之前已经过去了至少 14 天（对于主要手术）。
• 从之前的抗癌治疗到开始计划的 NMA-LD 预处理方案，患者必须有 ≥ 21 天的清除期。
• 患者在同意时必须年满 18 岁。
• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态必须为 0 或 1，且研究者认为预计预期寿命≥ 3 个月。
• 患者必须具有以下血液学参数：• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1000/mm3，• 血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL，• 血小板 ≥ 100,000/mm3
• 患者必须具有足够的器官功能： •血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤正常上限的3倍（≤3×ULN）；肝转移患者 ≤ 5 × ULN， • 筛查时使用 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 (eCrCl) ≥ 40 mL/min， • 总胆红素 ≤ 2 mg/dL， • 吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须≤ 3毫克/分升
• 有生育潜力的患者（或男性参与者的女性伴侣）必须愿意采取适当的预防措施，以避免在研究期间怀孕或生育孩子，并在治疗期间和 12 个月内采用经批准的高效节育方法最后一次注射 IL-2 后。
• 批准的节育方法如下： 与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和黄体酮）激素节育：口服、阴道内、经皮、仅黄体酮与抑制排卵相关的激素节育：口服、注射、植入、宫内避孕节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管结扎、真正的禁欲（符合患者偏好和惯常的生活方式）。 定期禁欲（例如日历排卵法、症状体温法、排卵后法）是不可接受的
• 患者（或合法授权代表）必须有能力理解研究的要求，提供书面知情同意书，并在机构审查委员会/独立伦理委员会 (IRB/IEC) 批准的 ICF 上签名作为证明，并同意遵守研究限制并返回现场进行所需的评估，包括 OS 随访期。

排除标准：

• 在过去 20 年内接受过器官同种异体移植或既往细胞转移治疗（包括非清髓性或清髓性化疗方案）的患者。
• 葡萄膜/眼部黑色素瘤患者。
• 对 LN-144 或其他研究药物的任何成分或赋形剂有过敏史的患者： •NMA-LD 预备方案（环磷酰胺、美司钠和氟达拉滨）， •Proleukin®、阿地白介素、IL-2， •派姆单抗， •氨基糖苷类抗生素（ABX）（即链霉素、庆大霉素）；除庆大霉素过敏皮试阴性者外， •LN-144 输液产品配方中的任何成分，包括二甲亚砜（DMSO）、人血清白蛋白（HSA）、IL-2 和葡聚糖-40。
• 患有有症状和/或未经治疗的脑转移（任何大小和任何数量）的患者。
• 如果在 TIL 肿瘤切除术之前，患者临床稳定≥ 14 天，并且治疗后通过磁共振成像 (MRI) 没有发现新的脑部病变，并且经过明确治疗的脑转移患者可以考虑入组患者不需要持续的皮质类固醇治疗。
• 接受慢性全身类固醇治疗的患者，需要类固醇治疗来治疗肾上腺功能不全的患者除外；这些患者每天接受的泼尼松或其等效剂量不得超过 10 毫克。
• 怀孕或哺乳期患者。
• 患有活动性内科疾病的患者会增加参与研究的风险，包括：需要全身 ABX 的活动性全身感染、凝血障碍或心血管、呼吸或免疫系统的其他活动性重大内科疾病。
• 患者的梅毒检测结果必须呈阴性（根据当地标准，例如快速血浆反应素 [RPR]、性病研究实验室 [VDRL]），并且人类免疫缺陷病毒（HIV1 和 HIV2 抗体滴度）血清呈阴性。 乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）或丙型肝炎病毒（抗-HCV）血清学阳性表明急性或慢性感染的患者必须进行相应的聚合酶链反应（PCR）检测；如果在积极治疗或不积极治疗的情况下通过 PCR 无法检测到病毒载量，则可以招募患者。 根据当地某些病毒暴露的流行情况，可能需要进行额外的血清学检测
• 患有任何形式的原发性免疫缺陷的患者（例如，严重联合免疫缺陷病 [SCID] 和获得性免疫缺陷综合征 [AIDS]）
• 开始NMA-LD预适应方案前28天内接受过活疫苗或减毒疫苗的患者。
• 参与者的 LVEF < 45%，属于纽约心脏协会 (NYHA) 1 级。 对于年龄 ≥ 60 岁或有临床相关心脏病史的参与者，心脏压力测试（或等效的当地标准压力测试）未显示不可逆的室壁运动异常。 心脏负荷测试异常的参与者如果具有足够的射血分数和心脏病学清除率并经研究者批准，可以考虑参与研究。
• 患有阻塞性或限制性肺疾病且记录的 1 秒用力呼气量 (FEV1) ≤ 预测正常值 60% 的患者： • 如果患者由于上呼吸道解剖结构异常（即气管切开术）而无法进行可靠的肺活量测定），可使用 6 分钟步行测试来评估肺功能。, •无法行走至少 80% 预测年龄和性别距离的患者，或在测试过程中的任何时刻表现出缺氧证据（SpO2 < 90%）被排除在外。
• 过去三 (3) 年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者（乳腺癌、宫颈癌或膀胱原位癌除外；局限性前列腺癌；已得到充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌；或其他癌症）研究者认为不会将受试者置于明显更高的风险中）。
• 30 天内的活跃感染，包括 COVID-19
• 在开始治疗后 21 天内参与了另一项研究产品的临床研究。