Hatékonyság és biztonság az LN144-hez pembrolizumabbal magas kockázatú IIIb-d-reszekálható melanoma esetén

Bevételi kritériumok:

• Megerősített diagnózissal kell rendelkeznie a reszekálható, III. stádiumú, magas kockázatú melanomával, amelyet az AJCC v8 IIIB, IIIC vagy IIID stádiumként határoz meg.
• A betegséget úgy kell reszekálni, hogy a képalkotáson ne legyen betegségre utaló jel, és ne maradjon el súlyos betegség, kivéve a pozitív mikroszkópos határt. Nincs előzetes immunterápiás kezelés.
• Egy (1) legalább 1,5 cm méretű (egyedülálló vagy összesített) lézió áll rendelkezésre a TIL-betakarításhoz, amely nem esett át előzetesen embolizáláson vagy RT-n a megelőző 3 hónapban, kivéve, ha a későbbi növekedés kimutatható.
• A palliatív sugárterápia megengedett mindaddig, amíg nem jár léziók kiválasztásával a TIL-hez. A kimosás nem szükséges, ha az összes kapcsolódó toxicitás ≤ 1-es fokozatra rendeződött a CTCAE v 5.0 szerint
• Korábbi sebészeti beavatkozás(ok) megengedett(ek), feltéve, hogy a seb begyógyult, minden szövődmény megszűnt, és legalább 14 nap eltelt (nagy műtéti beavatkozások esetén) a daganat reszekciója előtt.
• A betegeknek ≥ 21 napos kiürülési periódussal kell rendelkezniük az előző rákellenes kezelés(ek)től a tervezett NMA-LD előkondicionáló kezelés megkezdéséig.
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük a beleegyezés időpontjában.
• A vizsgáló véleménye szerint a betegek Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi státusza 0 vagy 1, és becsült élettartamuk ≥ 3 hónap.
• A betegeknek a következő hematológiai paraméterekkel kell rendelkezniük: • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3, • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl, • Thrombocyta ≥ 100 000/mm3
• A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük: •szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (≤ 3 × ULN); a májmetasztázis ≤ 5 × ULN, •A becsült kreatinin-clearance (eCrCl) ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján a szűréskor, • Összbilirubin ≤ 2 mg/dL, •Gilbert-szindrómás betegek összbilirubinszintje ≤ 3 mg/dl
• A fogamzóképes betegeknek (vagy a férfi résztvevők női partnereinek) hajlandónak kell lenniük a megfelelő óvintézkedések megtételére a terhesség vagy a gyermeknemzés elkerülése érdekében a vizsgálat időtartama alatt, és jóváhagyott, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 12 hónapig. az utolsó IL-2 adagjuk után.
• A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Kombinált (ösztrogén és progeszteron tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban: orális, intravaginális, transzdermális, csak progeszteron tartalmú hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban: orális, injekciós, beültethető, méhen belüli készülék (IUD), Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS), Kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner, Valódi szexuális absztinencia, ha ez összhangban van a páciens preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári ovuláció, tüneti, posztovulációs módszerek) nem elfogadható
• A betegeknek (vagy törvényesen felhatalmazott képviselőknek) képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a vizsgálat követelményeit, írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk, amelyet az Intézményi Felülvizsgáló Testület/Független Etikai Bizottság (IRB/IEC) által jóváhagyott ICF-en aláírtak, és el kell fogadniuk tartsa be a tanulmányi korlátozásokat, és térjen vissza a helyszínre a szükséges értékelések elvégzésére, beleértve az operációs rendszer nyomon követési időszakát is.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik az elmúlt 20 év során szervallograftot vagy korábban sejttranszfer terápiát kaptak, amely nem myeloablatív vagy mieloablatív kemoterápiás kezelést is tartalmazott.
• Uvealis/ocularis eredetű melanomában szenvedő betegek.
• Azok a betegek, akik kórelőzményében túlérzékenyek az LN-144 vagy más vizsgált gyógyszer bármely összetevőjére vagy segédanyagára: • NMA-LD preparatív kezelési rend (ciklofoszfamid, mesna és fludarabin), • Proleukin®, aldesleukin, IL-2, • Pembrolizumab, • az aminoglikozid csoportba tartozó antibiotikumok (ABX) (azaz sztreptomicin, gentamicin); kivéve azokat, akiknél a bőrteszt negatív a gentamicin-túlérzékenységre, • Az LN-144 infúziós készítmény bármely összetevője, beleértve a dimetil-szulfoxidot (DMSO), a humán szérum albumint (HSA), az IL-2-t és a dextrán-40-et.
• Tüneti és/vagy kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek (bármilyen méretű és számmal).
• A véglegesen kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek felvétele mérlegelhető, ha a TIL-reszekciót megelőzően a beteg klinikailag stabil ≥ 14 napig, nincs új agyi elváltozás a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) által a kezelés után, és a betegnek nincs szüksége folyamatos kortikoszteroid kezelésre.
• Krónikus szisztémás szteroidkezelésben részesülő betegek, kivéve azokat, akiknek mellékvese-elégtelenség kezelésére szteroidkezelésre van szükségük; ezek a betegek legfeljebb 10 mg prednizont vagy azzal egyenértékű napi adagot kaphatnak.
• Terhes vagy szoptató betegek.
• Azok a betegek, akiknek olyan aktív egészségügyi betegségei vannak, amelyek fokozott kockázatot jelentenek a vizsgálatban való részvételre, ideértve: szisztémás ABX-t igénylő aktív szisztémás fertőzések, véralvadási zavarok vagy a szív- és érrendszer, a légzőrendszer vagy az immunrendszer egyéb aktív súlyos betegségei.
• A betegeknek negatív szifilisz-teszttel kell rendelkezniük (helyi szabvány szerint, pl. rapid plasma reagin [RPR], nemi betegségek kutatólaboratóriuma [VDRL]), és szeronegatívnak kell lenniük a humán immunhiány vírusra (HIV1 és HIV2 antitesttiterek). A hepatitis B vírus felületi antigénjére (HBsAg), hepatitis B magantitestre (anti-HBc) vagy hepatitis C vírusra (anti-HCV) utaló, akut vagy krónikus fertőzést jelző betegeknél a megfelelő polimeráz láncreakciós (PCR) vizsgálatot kell végezni; betegek bevonhatók, ha a vírusterhelés PCR-rel nem mutatható ki aktív kezeléssel vagy anélkül. Az egyes vírusexpozíciók helyi prevalenciájától függően további szerológiai vizsgálatokra lehet szükség
• Olyan betegek, akiknél az elsődleges immunhiány bármely formája (például súlyos kombinált immunhiányos betegség (SCID) és szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) van)
• Azok a betegek, akik élő vagy legyengített oltást kaptak az NMA-LD előkondicionálási séma megkezdése előtt 28 napon belül.
• A résztvevő LVEF-értéke < 45%, és a New York Heart Association (NYHA) 1. osztályába tartozik. Azoknál a résztvevőknél, akiknek életkora legalább 60 éves, VAGY akiknek a kórelőzményében klinikailag jelentős szívbetegség szerepel, nem mutattak ki irreverzibilis falmozgási rendellenességet a szívterhelési teszt (vagy azzal egyenértékű helyi standard stresszteszt) során. A kóros szívterhelési teszttel rendelkező résztvevők megfontolhatóak a vizsgálatban való részvételben, ha megfelelő ejekciós frakcióval és kardiológiai clearance-szel rendelkeznek a vizsgáló jóváhagyásával.
• Obstruktív vagy restriktív tüdőbetegségben szenvedő betegek, akiknek dokumentált kényszerkilégzési térfogata 1 másodpercen belül (FEV1) a becsült normális érték ≤ 60%-a: • Ha a beteg nem tud megbízható spirometriát végezni a kóros felső légúti anatómia (azaz tracheostomia) miatt. ), 6 perces sétateszt használható a tüdőfunkció értékelésére., •Azok a betegek, akik nem képesek legalább 80%-os távolságot megtenni életkoruk és nemük alapján, vagy a vizsgálat bármely pontján hipoxiát mutatnak (SpO2 < 90%-a kizárt.
• Olyan betegek, akiknek az elmúlt három (3) évben más elsődleges rosszindulatú daganata volt (kivéve az emlő-, méhnyak- vagy hólyagrák in situ; lokalizált prosztatarák; nem melanómás bőrrák, amelyet megfelelően kezeltek; vagy egyéb rákos megbetegedések) hogy a vizsgáló véleménye szerint az alanyt ne helyezze lényegesen nagyobb kockázatnak).
• Aktív fertőzések, beleértve a COVID-19-et is, 30 napon belül
• Részt vett egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a kezelés megkezdését követő 21 napon belül.