Efficacia e sicurezza per LN144 con pembrolizumab nel melanoma resecabile in stadio IIIb-d ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Deve avere una diagnosi confermata di melanoma resecabile, Stadio III, ad alto rischio definito dall'AJCC v8 come Stadio IIIB, IIIC o IIID.
• La malattia deve essere asportata senza evidenza di malattia all'imaging e senza residui di malattia macroscopica, ad eccezione del margine microscopico positivo. Nessun trattamento precedente con immunoterapia.
• Una (1) lesione di almeno 1,5 cm di dimensione (solitaria o aggregata) disponibile per il prelievo TIL che non sia stata sottoposta a precedente embolizzazione o RT nei 3 mesi precedenti, a meno che non sia dimostrata una crescita successiva.
• La radioterapia palliativa è consentita purché non comporti lesioni selezionate per TIL. Il lavaggio non è richiesto se tutte le tossicità correlate si sono risolte a ≤ Grado 1 secondo CTCAE v 5.0
• Sono consentite procedure chirurgiche precedenti a condizione che la guarigione della ferita sia avvenuta, che tutte le complicazioni si siano risolte e che siano trascorsi almeno 14 giorni (per le procedure operatorie maggiori) prima della resezione del tumore.
• I pazienti devono avere un periodo di washout ≥ 21 giorni dalla precedente terapia antitumorale all'inizio del regime di precondizionamento NMA-LD pianificato.
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 e un'aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore.
• I pazienti devono avere i seguenti parametri ematologici: • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3, • Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL, • Piastrine ≥ 100.000/mm3
• I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata: •Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (≤ 3 × ULN); pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 × ULN, • Clearance della creatinina stimata (eCrCl) ≥ 40 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault allo screening, • Bilirubina totale ≤ 2 mg/dL, • I pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale ≤ 3mg/dl
• I pazienti in età fertile (o le partner di partecipanti di sesso maschile) devono essere disposti a prendere le opportune precauzioni per evitare una gravidanza o la maternità per tutta la durata dello studio e praticare un metodo contraccettivo approvato ed altamente efficace durante il trattamento e per 12 mesi dopo la loro ultima dose di IL-2.
• I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccettivo ormonale combinato (contenente estrogeni e progesterone) associato all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale, transdermico, contraccettivo ormonale a base di solo progesterone associato all'inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile, impiantabile, intrauterino dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato, vera astinenza sessuale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (p. es., ovulazione calendario, metodi sintotermici, post-ovulazione) non è accettabile
• I pazienti (o il rappresentante legalmente autorizzato) devono avere la capacità di comprendere i requisiti dello studio, aver fornito il consenso informato scritto come evidenziato dalla firma su un ICF approvato da un comitato di revisione istituzionale/comitato etico indipendente (IRB/IEC) e accettare di rispettare le restrizioni dello studio e tornare in sede per le valutazioni richieste, compreso il periodo di follow-up dell'OS.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un allotrapianto d'organo o una precedente terapia di trasferimento cellulare negli ultimi 20 anni che includeva un regime chemioterapico non mieloablativo o mieloablativo.
• Pazienti con melanoma di origine uveale/oculare.
• Pazienti che hanno una storia di ipersensibilità a qualsiasi componente o eccipiente di LN-144 o altri farmaci in studio: • Regime preparativo NMA-LD (ciclofosfamide, mesna e fludarabina), • Proleukin®, aldesleuchina, IL-2, • Pembrolizumab, • Antibiotici (ABX) del gruppo degli aminoglicosidi (ad esempio streptomicina, gentamicina); ad eccezione di coloro che risultano negativi al test cutaneo per l'ipersensibilità alla gentamicina, •Qualsiasi componente della formulazione del prodotto per infusione LN-144, inclusi dimetilsolfossido (DMSO), albumina sierica umana (HSA), IL-2 e destrano-40.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate (di qualsiasi dimensione e qualsiasi numero).
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate in modo definitivo possono essere presi in considerazione per l'arruolamento se, prima della resezione del tumore per TIL, il paziente è clinicamente stabile per ≥ 14 giorni, non sono presenti nuove lesioni cerebrali tramite risonanza magnetica (MRI) post-trattamento e che il paziente non necessita di un trattamento corticosteroideo in corso.
• Pazienti in terapia steroidea sistemica cronica ad eccezione di quelli che necessitano di terapia steroidea per la gestione dell'insufficienza surrenalica; questi pazienti possono ricevere non più di 10 mg di prednisone o il suo equivalente al giorno.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti che presentano malattie mediche attive che potrebbero comportare un rischio maggiore per la partecipazione allo studio, tra cui: infezioni sistemiche attive che richiedono ABX sistemico, disturbi della coagulazione o altre malattie mediche importanti attive del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario.
• I pazienti devono avere un test per la sifilide negativo (secondo lo standard locale, ad es. Rapid Plasma Reagin [RPR], laboratorio di ricerca sulle malattie veneree [VDRL]) ed essere sieronegativi per il virus dell'immunodeficienza umana (titoli anticorpali HIV1 e HIV2). I pazienti con sierologia positiva per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg), anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) o virus dell'epatite C (anti-HCV) che indicano un'infezione acuta o cronica devono sottoporsi al corrispondente test della reazione a catena della polimerasi (PCR); i pazienti possono essere arruolati se la carica virale mediante PCR non è rilevabile con/senza trattamento attivo. Potrebbero essere necessari ulteriori test sierologici a seconda della prevalenza locale di determinate esposizioni virali
• Pazienti che presentano qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (ad esempio, malattia da immunodeficienza combinata grave [SCID] e sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS])
• Pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione viva o attenuata entro 28 giorni prima dell'inizio del regime di precondizionamento NMA-LD.
• Il partecipante ha una LVEF <45% ed è di Classe 1 della New York Heart Association (NYHA). Per i partecipanti di età ≥ 60 anni o che hanno una storia di malattia cardiaca clinicamente rilevante, non è stata dimostrata alcuna anomalia irreversibile del movimento della parete durante uno stress test cardiaco (o un equivalente test da sforzo standard locale). I partecipanti con uno stress test cardiaco anomalo possono essere presi in considerazione per la partecipazione allo studio se hanno una frazione di eiezione e un'autorizzazione cardiologica adeguate con l'approvazione dello sperimentatore.
• Pazienti che soffrono di malattia polmonare ostruttiva o restrittiva e hanno un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) documentato ≤ 60% del normale previsto: • Se un paziente non è in grado di eseguire una spirometria affidabile a causa di un'anatomia anomala delle vie aeree superiori (ad esempio, tracheostomia ), è possibile utilizzare un test del cammino di 6 minuti per valutare la funzionalità polmonare., •Pazienti che non sono in grado di camminare per una distanza pari ad almeno l'80% del previsto per età e sesso o che dimostrano evidenza di ipossia in qualsiasi momento durante il test (SpO2 < 90%) sono esclusi.
• Pazienti che hanno avuto un altro tumore maligno primario negli ultimi tre (3) anni (ad eccezione del carcinoma in situ della mammella, della cervice o della vescica; cancro della prostata localizzato; cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato; o altri tumori che secondo l'opinione dello sperimentatore non pongono il soggetto a un rischio significativamente più elevato).
• Infezioni attive, incluso COVID-19, entro 30 giorni
• Partecipato a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 21 giorni dall'inizio del trattamento.