Efficacité et innocuité du LN144 avec le pembrolizumab atteint de mélanome résécable de stade IIIb-d à haut risque

Critère d'intégration:

• Doit avoir un diagnostic confirmé de mélanome résécable, de stade III, à haut risque défini par l'AJCC v8 comme stade IIIB, IIIC ou IIID.
• La maladie doit être réséquée sans signe de maladie à l'imagerie et sans maladie résiduelle macroscopique à l'exception d'une marge microscopique positive. Aucun traitement préalable par immunothérapie.
• Une (1) lésion d'au moins 1,5 cm (solitaire ou globale) disponible pour le prélèvement TIL qui n'a pas subi d'embolisation préalable ou de RT au cours des 3 mois précédents, à moins qu'une croissance ultérieure ne soit démontrée.
• La radiothérapie palliative est autorisée à condition qu'elle n'implique pas de sélection de lésions pour TIL. Le lavage n'est pas nécessaire si toutes les toxicités associées ont atteint un niveau ≤ 1 selon CTCAE v 5.0.
• Les interventions chirurgicales antérieures sont autorisées à condition que la cicatrisation de la plaie ait eu lieu, que toutes les complications aient été résolues et qu'au moins 14 jours se soient écoulés (pour les interventions chirurgicales majeures) avant la résection de la tumeur.
• Les patients doivent avoir une période de sevrage ≥ 21 jours entre le(s) traitement(s) anticancéreux antérieur(s) et le début du régime de préconditionnement NMA-LD prévu.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Les patients doivent avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 et une espérance de vie estimée à ≥ 3 mois de l'avis de l'enquêteur.
• Les patients doivent présenter les paramètres hématologiques suivants : • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3, • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL, • Plaquettes ≥ 100 000/mm3.
• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate : •L'alanine aminotransférase sérique (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (≤ 3 × LSN) ; patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5 × LSN, • Clairance de la créatinine estimée (ClCre) ≥ 40 ml/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault lors du dépistage, • Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL, • Les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3 mg/dL
• Les patientes en âge de procréer (ou les partenaires féminines des participants masculins) doivent être disposées à prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse ou la conception d'un enfant pendant la durée de l'étude et pratiquer une méthode de contraception approuvée et très efficace pendant le traitement et pendant 12 mois. après leur dernière dose d'IL-2.
• Les méthodes contraceptives approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation : orale, intravaginale, transdermique. Contraception hormonale à progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation : orale, injectable, implantable, intra-utérine. dispositif (DIU), système de libération hormonale intra-utérine (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé, véritable abstinence sexuelle lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation) n'est pas acceptable.
• Les patients (ou leur représentant légalement autorisé) doivent avoir la capacité de comprendre les exigences de l'étude, avoir fourni un consentement éclairé écrit, comme en témoigne la signature sur un ICF approuvé par un comité d'examen institutionnel/comité d'éthique indépendant (IRB/IEC), et accepter de respecter les restrictions de l'étude et retourner sur le site pour les évaluations requises, y compris la période de suivi de la SG.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une allogreffe d'organe ou une thérapie de transfert cellulaire antérieure au cours des 20 dernières années comprenant un schéma de chimiothérapie non myéloablative ou myéloablative.
• Patients atteints de mélanome d'origine uvéale/oculaire.
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants ou excipients du LN-144 ou d'autres médicaments à l'étude : • Schéma préparatif NMA-LD (cyclophosphamide, mesna et fludarabine), • Proleukin®, aldesleukine, IL-2, • Pembrolizumab, • Antibiotiques (ABX) du groupe des aminoglycosides (c'est-à-dire streptomycine, gentamicine); à l'exception de ceux dont le test cutané est négatif pour l'hypersensibilité à la gentamicine, • Tout composant de la formulation du produit pour perfusion LN-144, y compris le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'albumine sérique humaine (HSA), l'IL-2 et le dextrane-40.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques et/ou non traitées (de toute taille et de tout nombre).
• Les patients présentant des métastases cérébrales définitivement traitées peuvent être envisagés pour le recrutement si, avant la résection tumorale pour TIL, le patient est cliniquement stable pendant ≥ 14 jours, s'il n'y a pas de nouvelle lésion cérébrale via l'imagerie par résonance magnétique (IRM) après le traitement, et que le patient ne nécessite pas de traitement continu aux corticostéroïdes.
• Patients qui suivent une corticothérapie systémique chronique, à l'exception de ceux nécessitant une corticothérapie pour la prise en charge de l'insuffisance surrénalienne ; ces patients ne peuvent pas recevoir plus de 10 mg de prednisone ou son équivalent par jour.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent.
• Patients présentant une ou plusieurs maladies actives qui présenteraient un risque accru de participation à l'étude, notamment : des infections systémiques actives nécessitant un ABX systémique, des troubles de la coagulation ou d'autres maladies médicales majeures actives du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire.
• Les patients doivent avoir un test de syphilis négatif (conformément à la norme locale, par exemple, réactif plasmatique rapide [RPR], laboratoire de recherche sur les maladies vénériennes [VDRL]) et être séronégatifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (titres d'anticorps VIH1 et VIH2). Patients présentant une sérologie positive pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs), l'anticorps central de l'hépatite B (anti-HBc) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique doit subir le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) correspondant ; les patients peuvent être recrutés si la charge virale par PCR est indétectable avec/sans traitement actif. Des tests sérologiques supplémentaires peuvent être nécessaires en fonction de la prévalence locale de certaines expositions virales
• Patients présentant une forme quelconque de déficit immunitaire primaire (par exemple, maladie d'immunodéficience combinée sévère [SCID] et syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA])
• Patients ayant reçu une vaccination vivante ou atténuée dans les 28 jours précédant le début du régime de préconditionnement NMA-LD.
• Le participant a une FEVG <45 % et est de classe 1 de la New York Heart Association (NYHA). Pour les participants ≥ 60 ans OU qui ont des antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative, aucune anomalie irréversible du mouvement de la paroi n'est démontrée lors d'un test d'effort cardiaque (ou d'un test d'effort standard local équivalent). Les participants présentant un test d'effort cardiaque anormal peuvent être pris en compte pour la participation à l'étude s'ils ont une fraction d'éjection et une autorisation cardiologique adéquates avec l'approbation de l'enquêteur.
• Patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive ou restrictive et présentant un volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) documenté ≤ 60 % de la normale prévue : • Si un patient n'est pas en mesure d'effectuer une spirométrie fiable en raison d'une anatomie anormale des voies respiratoires supérieures (c.-à-d. trachéotomie). ), un test de marche de 6 minutes peut être utilisé pour évaluer la fonction pulmonaire., •Patients incapables de marcher sur une distance d'au moins 80 % prévue pour l'âge et le sexe ou présentant des signes d'hypoxie à tout moment au cours du test (SpO2 < 90%) sont exclus.
• Patients ayant eu une autre tumeur maligne primitive au cours des trois (3) années précédentes (à l'exception d'un carcinome in situ du sein, du col de l'utérus ou de la vessie ; d'un cancer localisé de la prostate ; d'un cancer de la peau autre qu'un mélanome qui a été traité de manière adéquate ; ou d'autres cancers (qui, de l'avis de l'enquêteur, ne fait pas courir au sujet un risque significativement plus élevé).
• Infections actives, y compris la COVID-19, dans les 30 jours
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 21 jours suivant le début du traitement.