Eficácia e segurança para LN144 com pembrolizumabe com melanoma ressecável em estágio IIIb-d de alto risco

Critério de inclusão:

• Deve ter um diagnóstico confirmado de melanoma ressecável, Estágio III, de alto risco, definido pela AJCC v8 como Estágio IIIB, IIIC ou IIID.
• A doença deve ser ressecada até que não haja evidência de doença nos exames de imagem e nenhuma doença macroscópica residual, com exceção da margem microscópica positiva. Nenhum tratamento prévio com imunoterapia.
• Uma (1) lesão com pelo menos 1,5 cm de tamanho (solitária ou agregada) disponível para colheita de TIL que não tenha sido submetida a embolização ou RT prévia nos últimos 3 meses, a menos que seja demonstrado crescimento subsequente.
• A radioterapia paliativa é permitida desde que não envolva a seleção de lesões para TIL. A lavagem não é necessária se todas as toxicidades relacionadas tiverem resolvido para ≤ Grau 1 conforme CTCAE v 5.0
• Procedimento(s) cirúrgico(s) anterior(es) é(são) permitido(s), desde que tenha ocorrido cicatrização da ferida, todas as complicações tenham sido resolvidas e tenham decorrido pelo menos 14 dias (para procedimentos operatórios importantes) antes da ressecção do tumor.
• Os pacientes devem ter um período de eliminação ≥ 21 dias desde a(s) terapia(s) anticâncer anterior(es) até o início do regime de pré-condicionamento planejado de NMA-LD.
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e uma expectativa de vida estimada de ≥ 3 meses na opinião do investigador.
• Os pacientes devem ter os seguintes parâmetros hematológicos: • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3, • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL, • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Os pacientes devem ter função orgânica adequada: •Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) séricas ≤ 3 vezes o limite superior do normal (≤ 3 × LSN); pacientes com metástase hepática ≤ 5 × LSN, •Depuração de creatinina estimada (CleCr) ≥ 40 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault na triagem, •Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL, •Pacientes com síndrome de Gilbert devem ter bilirrubina total ≤ 3mg/dL
• Pacientes com potencial para engravidar (ou parceiras de participantes do sexo masculino) devem estar dispostas a tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez ou ser pai de um filho durante o estudo e praticar um método anticoncepcional aprovado e altamente eficaz durante o tratamento e por 12 meses após a última dose de IL-2.
• Os métodos anticoncepcionais aprovados são os seguintes: Controle de natalidade hormonal combinado (contendo estrogênio e progesterona) associado à inibição da ovulação: oral, intravaginal, transdérmico, Controle de natalidade hormonal somente com progesterona associado à inibição da ovulação: oral, injetável, implantável, intrauterino dispositivo (DIU), Sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), Oclusão tubária bilateral, Parceiro vasectomizado, Verdadeira abstinência sexual quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, calendário de ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é aceitável
• Os pacientes (ou representante legalmente autorizado) devem ter a capacidade de compreender os requisitos do estudo, ter fornecido consentimento informado por escrito, conforme evidenciado pela assinatura em um TCLE aprovado por um Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética Independente (IRB/IEC), e concordar em cumprir as restrições do estudo e retornar ao local para as avaliações exigidas, incluindo o período de acompanhamento do SO.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam um aloenxerto de órgão ou terapia de transferência celular anterior nos últimos 20 anos que incluíram um regime de quimioterapia não mieloablativa ou mieloablativa.
• Pacientes com melanoma de origem uveal/ocular.
• Pacientes com histórico de hipersensibilidade a qualquer componente ou excipiente do LN-144 ou outros medicamentos do estudo: • Regime preparativo NMA-LD (ciclofosfamida, mesna e fludarabina), • Proleukin®, aldesleucina, IL-2, • Pembrolizumabe, • Antibióticos (ABX) do grupo aminoglicosídeo (ou seja, estreptomicina, gentamicina); exceto aqueles com teste cutâneo negativo para hipersensibilidade à gentamicina, •Qualquer componente da formulação do produto para infusão de LN-144, incluindo dimetilsulfóxido (DMSO), albumina sérica humana (HSA), IL-2 e dextrano-40.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas e/ou não tratadas (de qualquer tamanho e número).
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas definitivamente podem ser considerados para inscrição se, antes da ressecção do tumor para TIL, o paciente estiver clinicamente estável por ≥ 14 dias, não houver nenhuma nova lesão cerebral via ressonância magnética (MRI) pós-tratamento, e que o paciente não necessita de tratamento contínuo com corticosteroides.
• Pacientes que estão em terapia crônica com esteróides sistêmicos, exceto aqueles que necessitam de terapia com esteróides para tratamento da insuficiência adrenal; esses pacientes não podem receber mais do que 10 mg de prednisona ou equivalente diariamente.
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Pacientes com doenças médicas ativas que representariam risco aumentado para participação no estudo, incluindo: infecções sistêmicas ativas que requerem ABX sistêmico, distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas importantes ativas dos sistemas cardiovascular, respiratório ou imunológico.
• Os pacientes devem ter um teste de sífilis negativo (de acordo com o padrão local, por exemplo, reagina plasmática rápida [RPR], laboratório de pesquisa de doenças venéreas [VDRL]) e ser soronegativos para o vírus da imunodeficiência humana (títulos de anticorpos HIV1 e HIV2). Pacientes com sorologia positiva para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) ou vírus da hepatite C (anti-HCV) indicando infecção aguda ou crônica devem realizar o ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) correspondente; os pacientes podem ser inscritos se a carga viral por PCR for indetectável com/sem tratamento ativo. Testes sorológicos adicionais podem ser necessários dependendo da prevalência local de certas exposições virais
• Pacientes que têm qualquer forma de imunodeficiência primária (por exemplo, doença de imunodeficiência combinada grave [SCID] e síndrome de imunodeficiência adquirida [AIDS])
• Pacientes que receberam vacinação viva ou atenuada nos 28 dias anteriores ao início do regime de pré-condicionamento NMA-LD.
• O participante tem FEVE <45% e é classe 1 da New York Heart Association (NYHA). Para participantes ≥ 60 anos de idade OU que tenham histórico de doença cardíaca clinicamente relevante, nenhuma anormalidade irreversível do movimento da parede é demonstrada em um teste de estresse cardíaco (ou teste de estresse padrão local equivalente). Os participantes com um teste de estresse cardíaco anormal podem ser considerados para participação no estudo se tiverem fração de ejeção adequada e depuração cardiológica com aprovação do Investigador.
• Pacientes com doença pulmonar obstrutiva ou restritiva e com volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) documentado ≤ 60% do normal previsto: • Se um paciente não for capaz de realizar espirometria confiável devido à anatomia anormal das vias aéreas superiores (ou seja, traqueostomia ), um teste de caminhada de 6 minutos pode ser usado para avaliar a função pulmonar., •Pacientes que não conseguem caminhar uma distância de pelo menos 80% do previsto para idade e sexo ou demonstram evidência de hipóxia em qualquer momento durante o teste (SpO2 < 90%) estão excluídos.
• Pacientes que tiveram outra doença maligna primária nos últimos três (3) anos (com exceção de carcinoma in situ da mama, colo do útero ou bexiga; câncer de próstata localizado; câncer de pele não melanoma que tenha sido tratado adequadamente; ou outros tipos de câncer que na opinião do investigador não coloque o sujeito em um risco significativamente maior).
• Infecções ativas, incluindo COVID-19, dentro de 30 dias
• Participou de outro estudo clínico com um produto experimental dentro de 21 dias após o início do tratamento.