Effekt og sikkerhet for LN144 med Pembrolizumab med høyrisikostadium IIIb-dResekterbart melanom

Inklusjonskriterier:

• Må ha en bekreftet diagnose av resektabelt, stadium III, høyrisiko melanom definert av AJCC v8 som stadium IIIB, IIIC eller IIID.
• Sykdommen må resekeres for ingen tegn på sykdom på bildediagnostikk og ingen grov sykdom gjenværende med unntak av positiv mikroskopisk margin. Ingen tidligere behandling med immunterapi.
• En (1) lesjon på minst 1,5 cm i størrelse (ensom eller samlet) tilgjengelig for TIL-høsting som ikke har gjennomgått tidligere embolisering eller RT i løpet av de siste 3 månedene med mindre påfølgende vekst er demonstrert.
• Palliativ strålebehandling er tillatt så lenge den ikke innebærer at lesjoner selekteres for TIL. Utvasking er ikke nødvendig hvis alle relaterte toksisiteter har gått over til ≤ grad 1 i henhold til CTCAE v 5.0
• Tidligere kirurgiske prosedyrer er tillatt forutsatt at sårheling har funnet sted, alle komplikasjoner er løst og minst 14 dager har gått (for større operative prosedyrer) før tumorreseksjonen.
• Pasienter må ha en utvaskingsperiode ≥ 21 dager fra tidligere anti-kreftbehandling(er) til starten av det planlagte NMA-LD-prekondisjoneringsregimet.
• Pasienter må være ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 og en estimert forventet levetid på ≥ 3 måneder etter etterforskerens oppfatning.
• Pasienter må ha følgende hematologiske parametere: • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3, • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL, • Blodplater ≥ 100 000/mm3
• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon: •Serumalaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (≤ 3 × ULN); pasienter med levermetastase ≤ 5 × ULN, •Estimert kreatininclearance (eCrCl) ≥ 40 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen ved screening, •Total bilirubin ≤ 2 mg/dL, •Pasienter med Gilberts syndrom må ha total bilir. 3 mg/dL
• Pasienter i fertil alder (eller kvinnelige partnere til mannlige deltakere) må være villige til å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet eller å bli far til et barn i løpet av studien og praktisere en godkjent, svært effektiv prevensjonsmetode under behandling og i 12 måneder etter deres siste dose av IL-2.
• Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Kombinert (østrogen- og progesteronholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral, intravaginal, transdermal, hormonell prevensjon kun progesteron assosiert med hemming av eggløsning: oral, injiserbar, implanterbar, intrauterin enhet (IUD), Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), Bilateral tubal okklusjon, Vasektomisert partner, Ekte seksuell avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalendereggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke akseptabelt
• Pasienter (eller lovlig autorisert representant) må ha evnen til å forstå kravene til studien, ha gitt skriftlig informert samtykke som dokumentert ved signatur på en ICF godkjent av en Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC), og godta å overholde studierestriksjonene og gå tilbake til stedet for de nødvendige vurderingene, inkludert OS-oppfølgingsperioden.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har mottatt en organallograft eller tidligere celleoverføringsbehandling i løpet av de siste 20 årene som inkluderte et ikke-myeloablativt eller myeloablativt kjemoterapiregime.
• Pasienter med melanom av uveal/okulær opprinnelse.
• Pasienter som har en historie med overfølsomhet overfor noen komponent eller hjelpestoff av LN-144 eller andre studielegemidler: •NMA-LD-preparativt regime (cyklofosfamid, mesna og fludarabin), •Proleukin®, aldesleukin, IL-2, •Pembrolizumab, • Antibiotika (ABX) av aminoglykosidgruppen (dvs. streptomycin, gentamicin); unntatt de som er hudtestnegative for gentamicin-overfølsomhet, •Enhver komponent av LN-144-infusjonsproduktformuleringen, inkludert dimetylsulfoksid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), IL-2 og dekstran-40.
• Pasienter med symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser (uansett størrelse og antall).
• Pasienter med endelig behandlede hjernemetastaser kan vurderes for innrullering, hvis pasienten før tumorreseksjon for TIL er klinisk stabil i ≥ 14 dager, det ikke er nye hjernelesjoner via magnetisk resonanstomografi (MR) etter behandling, og at pasienten trenger ikke pågående kortikosteroidbehandling.
• Pasienter som er på kronisk systemisk steroidbehandling bortsett fra de som trenger steroidbehandling for behandling av binyrebarksvikt; disse pasientene kan ikke få mer enn 10 mg prednison eller tilsvarende daglig.
• Pasienter som er gravide eller ammer.
• Pasienter som har aktive medisinske sykdommer som vil utgjøre økt risiko for studiedeltakelse, inkludert: aktive systemiske infeksjoner som krever systemisk ABX, koagulasjonsforstyrrelser eller andre aktive alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, luftveiene eller immunsystemet.
• Pasienter må ha en negativ syfilisanalyse (i henhold til lokal standard, f.eks. rask plasmareagin [RPR], forskningslaboratorium for kjønnssykdommer [VDRL]) og være seronegative for humant immunsviktvirus (HIV1- og HIV2-antistofftitere). Pasienter med positiv serologi for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg), hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) eller hepatitt C-virus (anti-HCV) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon, må ha den tilsvarende polymerasekjedereaksjonsanalysen (PCR); Pasienter kan bli registrert hvis virusmengden ved PCR ikke kan påvises med/uten aktiv behandling. Ytterligere serologisk testing kan være nødvendig avhengig av lokal prevalens av visse viruseksponeringer
• Pasienter som har noen form for primær immunsvikt (f.eks. alvorlig kombinert immunsviktsykdom [SCID] og ervervet immunsviktsyndrom [AIDS])
• Pasienter som har mottatt en levende eller svekket vaksinasjon innen 28 dager før oppstart av NMA-LD prekondisjoneringsregime.
• Deltakeren har en LVEF < 45 % og er New York Heart Association (NYHA) klasse 1. For deltakere ≥ 60 år ELLER som har en historie med klinisk relevant hjertesykdom, er det ikke påvist irreversible veggbevegelsesavvik på en hjertestresstest (eller tilsvarende lokal standard stresstest). Deltakere med en unormal hjertestresstest kan vurderes for studiedeltakelse hvis de har tilstrekkelig ejeksjonsfraksjon og kardiologisk klarering med godkjenning av etterforskeren.
• Pasienter som har obstruktiv eller restriktiv lungesykdom og har et dokumentert tvungen ekspirasjonsvolum i løpet av 1 sekund (FEV1) på ≤ 60 % av antatt normal: • Hvis en pasient ikke er i stand til å utføre pålitelig spirometri på grunn av unormal øvre luftveisanatomi (dvs. trakeostomi) ), kan en 6-minutters gåtest brukes til å vurdere lungefunksjonen. • Pasienter som ikke er i stand til å gå en avstand på minst 80 % anslått for alder og kjønn eller som viser tegn på hypoksi når som helst under testen (SpO2 < 90 %) er ekskludert.
• Pasienter som har hatt en annen primær malignitet i løpet av de siste tre (3) årene (med unntak av karsinom in situ i brystet, livmorhalsen eller blæren; lokalisert prostatakreft; ikke-melanom hudkreft som er tilstrekkelig behandlet; eller andre kreftformer som etter etterforskerens mening ikke setter forsøkspersonen i en vesentlig høyere risiko).
• Aktive infeksjoner, inkludert COVID-19, innen 30 dager
• Deltok i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt innen 21 dager etter oppstart av behandling.