Effektivitet og sikkerhed for LN144 med Pembrolizumab med højrisikostadie IIIb-dResekterbart melanom

Inklusionskriterier:

• Skal have en bekræftet diagnose af resektabelt, trin III, højrisiko melanom defineret af AJCC v8 som trin IIIB, IIIC eller IIID.
• Sygdommen skal reseceres uden tegn på sygdom på billeddiagnostik og ingen grov sygdom resterende med undtagelse af positiv mikroskopisk margin. Ingen forudgående behandling med immunterapi.
• En (1) læsion med en størrelse på mindst 1,5 cm (ensom eller samlet) tilgængelig til TIL-høstning, som ikke har gennemgået forudgående embolisering eller RT i de foregående 3 måneder, medmindre efterfølgende vækst er påvist.
• Palliativ strålebehandling er tilladt, så længe den ikke indebærer, at læsioner udvælges for TIL. Udvaskning er ikke påkrævet, hvis alle relaterede toksiciteter er forsvundet til ≤ Grad 1 i henhold til CTCAE v 5.0
• Tidligere kirurgiske indgreb er tilladt, forudsat at sårheling er sket, alle komplikationer er løst, og at der er gået mindst 14 dage (ved større operative indgreb) før tumorresektionen.
• Patienterne skal have en udvaskningsperiode på ≥ 21 dage fra tidligere anticancerterapi(er) til starten af ​​det planlagte NMA-LD prækonditioneringsregime.
• Patienter skal være ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 og en estimeret forventet levetid på ≥ 3 måneder efter investigators mening.
• Patienter skal have følgende hæmatologiske parametre: • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3, • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL, • Blodplader ≥ 100.000/mm3
• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion: •Serumalaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal (≤ 3 × ULN); patienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN, •Estimeret kreatininclearance (eCrCl) ≥ 40 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen ved screening, •Total bilirubin ≤ 2 mg/dL, •Patienter med Gilberts syndromubin syndrom skal have en total bilir. 3 mg/dL
• Patienter i den fødedygtige alder (eller kvindelige partnere til mandlige deltagere) skal være villige til at tage de passende forholdsregler for at undgå graviditet eller at blive far til et barn i hele undersøgelsens varighed og praktisere en godkendt, yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen og i 12 måneder efter deres sidste dosis af IL-2.
• Godkendte præventionsmetoder er som følger: Kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonal prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal, hormonel prævention kun progesteron forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar, implanterbar, intrauterin enhed (IUD), Intrauterint hormonfrigørende system (IUS), Bilateral tubal okklusion, Vasektomiseret partner, Ægte seksuel afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalenderægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) er ikke acceptabel
• Patienter (eller juridisk autoriseret repræsentant) skal have evnen til at forstå kravene til undersøgelsen, have givet skriftligt informeret samtykke som dokumenteret ved underskrift på en ICF godkendt af et institutionelt revisionsudvalg/uafhængig etisk komité (IRB/IEC), og acceptere at overholde undersøgelsens begrænsninger og vende tilbage til stedet for de påkrævede vurderinger, herunder OS-opfølgningsperioden.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har modtaget en organallograft eller tidligere celleoverførselsterapi inden for de seneste 20 år, som omfattede et ikke-myeloablativt eller myeloablativt kemoterapiregime.
• Patienter med melanom af uveal/okulær oprindelse.
• Patienter, der tidligere har haft overfølsomhed over for en komponent eller hjælpestof i LN-144 eller andre undersøgelseslægemidler: •NMA-LD præparativt regime (cyclophosphamid, mesna og fludarabin), •Proleukin®, aldesleukin, IL-2, •Pembrolizumab, • Antibiotika (ABX) af aminoglycosidgruppen (dvs. streptomycin, gentamicin); undtagen dem, der er hudtestnegative for gentamicin-overfølsomhed, •Enhver komponent i LN-144-infusionsproduktets formulering, herunder dimethylsulfoxid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), IL-2 og dextran-40.
• Patienter med symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser (af enhver størrelse og ethvert antal).
• Patienter med endeligt behandlede hjernemetastaser kan overvejes til optagelse, hvis patienten inden tumorresektion for TIL er klinisk stabil i ≥ 14 dage, der ikke er nye hjernelæsioner via magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) efter behandling, og at patienten behøver ikke igangværende kortikosteroidbehandling.
• Patienter, som er i kronisk systemisk steroidbehandling med undtagelse af dem, der har behov for steroidbehandling til behandling af binyrebarkinsufficiens; disse patienter må ikke modtage mere end 10 mg prednison eller tilsvarende dagligt.
• Patienter, der er gravide eller ammer.
• Patienter, som har aktive medicinske sygdomme, der ville udgøre en øget risiko for deltagelse i undersøgelsen, herunder: aktive systemiske infektioner, der kræver systemisk ABX, koagulationsforstyrrelser eller andre aktive større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem.
• Patienter skal have et negativt syfilisassay (i henhold til lokal standard, f.eks. hurtig plasmareagin [RPR], forskningslaboratorium for kønssygdomme [VDRL]) og være seronegative for human immundefektvirus (HIV1- og HIV2-antistoftitre). Patienter med positiv serologi for hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBsAg), hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) eller hepatitis C-virus (anti-HCV), der indikerer akut eller kronisk infektion, skal have den tilsvarende polymerasekædereaktion (PCR) assay; patienter kan blive indskrevet, hvis virusbelastningen ved PCR ikke kan påvises med/uden aktiv behandling. Yderligere serologisk testning kan være påkrævet afhængigt af lokal forekomst af visse virale eksponeringer
• Patienter, der har nogen form for primær immundefekt (f.eks. svær kombineret immundefektsygdom [SCID] og erhvervet immundefektsyndrom [AIDS])
• Patienter, der har modtaget en levende eller svækket vaccination inden for 28 dage før starten af ​​NMA-LD prækonditioneringsregimen.
• Deltageren har en LVEF < 45 % og er New York Heart Association (NYHA) klasse 1. For deltagere ≥ 60 år ELLER som har en historie med klinisk relevant hjertesygdom, er der ikke påvist irreversibel abnormitet i vægbevægelsen på en hjertestresstest (eller tilsvarende lokal standard stresstest). Deltagere med en unormal hjertestresstest kan komme i betragtning til deltagelse i undersøgelsen, hvis de har tilstrækkelig udstødningsfraktion og kardiologisk clearance med godkendelse af investigator.
• Patienter, der har obstruktiv eller restriktiv lungesygdom og har et dokumenteret forceret eksspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) på ≤ 60 % af forventet normal: • Hvis en patient ikke er i stand til at udføre pålidelig spirometri på grund af unormal øvre luftvejsanatomi (dvs. trakeostomi) ), kan en 6-minutters gangtest bruges til at vurdere lungefunktionen., •Patienter, der ikke er i stand til at gå en afstand på mindst 80 % forudsagt for alder og køn eller påviser tegn på hypoxi på noget tidspunkt under testen (SpO2 < 90 %) er udelukket.
• Patienter, der har haft en anden primær malignitet inden for de foregående tre (3) år (med undtagelse af carcinom in situ i brystet, livmoderhalsen eller blæren; lokaliseret prostatacancer; ikke-melanom hudkræft, der er blevet tilstrækkeligt behandlet; eller andre kræftformer at efter efterforskerens opfattelse ikke sætter forsøgspersonen i en væsentlig højere risiko).
• Aktive infektioner, inklusive COVID-19, inden for 30 dage
• Deltog i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for 21 dage efter påbegyndelse af behandlingen.