高リスクステージ IIIb ～ d の切除可能な黒色腫を伴うペムブロリズマブによる LN144 の有効性と安全性

包含基準:

• AJCC v8によってステージIIIB、IIIC、またはIIIDと定義された切除可能なステージIIIの高リスク黒色腫の確定診断が必要です。
• 画像検査で疾患の証拠がなく、顕微鏡断端陽性を除いて肉眼的疾患が残らないまで、疾患を切除しなければなりません。 免疫療法による事前の治療は受けていない。
• その後の増殖が証明されない限り、過去 3 か月以内に塞栓術または RT を受けていない、TIL 採取に利用できるサイズが少なくとも 1.5​​cm の病変 (孤立性または集合体) が 1 つある。
• 緩和的放射線療法は、TIL の対象となる病変を含まない限り許可されます。 CTCAE v 5.0 に従って、関連するすべての毒性がグレード 1 以下に解決されている場合、ウォッシュアウトは必要ありません。
• 以前の外科的処置は、創傷が治癒し、すべての合併症が解決し、腫瘍切除前に少なくとも 14 日（大規模な手術の場合）経過している場合に許可されます。
• 患者は、以前の抗がん剤治療から計画された NMA-LD プレコンディショニング レジメンの開始まで 21 日以上の休薬期間が必要です。
• 患者は同意時点で 18 歳以上である必要があります。
• 患者は、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 であり、治験責任医師の意見で推定余命が 3 か月以上である必要があります。
• 患者は以下の血液学的パラメータを備えている必要があります: • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000/mm3、 • ヘモグロビン (Hb) ≥ 9.0 g/dL、 • 血小板 ≥ 100,000/mm3
• 患者は適切な臓器機能を備えている必要があります。 • 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) が正常の上限の 3 倍 (< 3 × ULN)。肝転移 ≤ 5 × ULN の患者、 • スクリーニング時にコッククロフト・ゴート式を使用した推定クレアチニン クリアランス (eCrCl) ≧ 40 mL/分、 • 総ビリルビン ≤ 2 mg/dL、 • ギルバート症候群の患者は総ビリルビン ≤ でなければなりません。 3mg/dL
• 妊娠の可能性のある患者（または男性参加者の女性パートナー）は、研究期間中は妊娠または出産を回避するための適切な予防措置を講じ、治療中および12か月間は承認された非常に効果的な避妊方法を実践する意欲がなければなりません。 IL-2の最後の投与後。
• 承認されている避妊方法は次のとおりです。 排卵阻害に関連する併用（エストロゲンとプロゲステロンを含む）ホルモン避妊：経口、膣内、経皮、プロゲステロンのみの排卵阻害に関連したホルモン避妊：経口、注射、埋め込み、子宮内デバイス（IUD）、子宮内ホルモン放出システム（IUS）、両側卵管閉塞、精管切除されたパートナー、患者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合の真の性的禁欲。 定期的な禁欲（例、排卵日カレンダー、対症療法、排卵後の方法）は受け入れられません。
• 患者（または法的に権限を与えられた代理人）は、研究の要件を理解し、治験審査委員会/独立倫理委員会（IRB/IEC）によって承認されたICFへの署名によって証明される書面によるインフォームドコンセントを提出し、以下に同意する必要があります。研究制限を遵守し、OS フォローアップ期間を含む必要な評価のためにサイトに戻ります。

除外基準:

• 過去20年以内に非骨髄破壊的または骨髄破壊的化学療法レジメンを含む同種臓器移植または以前の細胞移植療法を受けた患者。
• ブドウ膜/眼起源の黒色腫を有する患者。
• LN-144 またはその他の治験薬の成分または賦形剤に対して過敏症の病歴がある患者： • NMA-LD 準備レジメン (シクロホスファミド、メスナ、およびフルダラビン)、 • プロロイキン®、アルデスロイキン、IL-2、 • ペムブロリズマブ、 •アミノグリコシド系抗生物質（ABX）（ストレプトマイシン、ゲンタマイシンなど）。ゲンタマイシン過敏症の皮膚検査陰性の人を除く。 ・ジメチルスルホキシド (DMSO)、ヒト血清アルブミン (HSA)、IL-2、およびデキストラン-40 を含む、LN-144 輸液製剤の任意の成分。
• 症候性および/または未治療の脳転移（任意のサイズおよび任意の数）を有する患者。
• 根治的治療を受けた脳転移のある患者は、TIL に対する腫瘍切除前に臨床的に 14 日間以上安定しており、治療後の磁気共鳴画像法 (MRI) で新たな脳病変がなく、患者は継続的なコルチコステロイド治療を必要としません。
• 副腎不全の管理のためにステロイド療法を必要とする患者を除く、慢性全身ステロイド療法を受けている患者。これらの患者は、毎日 10 mg を超えないプレドニゾンまたはその同等物を摂取することができます。
• 妊娠中または授乳中の患者。
• 全身性ABXを必要とする活動性全身感染症、凝固障害、または心臓血管系、呼吸器系、または免疫系のその他の活動性の主要な医学的疾患を含む、研究参加のリスクを高める活動性の医学的疾患を患っている患者。
• 患者は、梅毒検査が陰性であり（地域標準、例えば、迅速血漿試薬［RPR］、性病研究所［VDRL］による）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV1およびHIV2抗体力価）の血清反応陰性でなければなりません。 B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）、B型肝炎コア抗体（抗HBc）、またはC型肝炎ウイルス（抗HCV）の血清学的検査が陽性で、急性または慢性感染を示す患者は、対応するポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査を受けなければなりません。積極的な治療の有無にかかわらず、PCR によるウイルス量が検出できない場合、患者を登録することができます。 特定のウイルス曝露の地域的な蔓延状況に応じて、追加の血清学検査が必要になる場合があります
• あらゆる形態の原発性免疫不全症（重症複合型免疫不全症[SCID]や後天性免疫不全症候群[AIDS]など）を患っている患者
• NMA-LDプレコンディショニングレジメンの開始前28日以内に生ワクチンまたは弱毒ワクチンを受けた患者。
• 参加者は LVEF < 45% で、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 1 です。 60歳以上の参加者、または臨床的に関連する心疾患の病歴のある参加者については、心臓負荷試験（または同等の地域標準負荷試験）で不可逆的な壁運動異常は証明されません。 異常な心臓負荷試験を有する参加者は、治験責任医師の承認を得て適切な駆出率および心臓病学上のクリアランスを有する場合、研究への参加が考慮される場合がある。
• 閉塞性または拘束性肺疾患を患っており、文書化された 1 秒努力呼気量 (FEV1) が予測正常値の 60% 以下である患者: • 患者が上気道の解剖学的構造の異常 (気管切開など) により信頼性の高い肺活量測定を実行できない場合）、肺機能を評価するために6分間の歩行テストを使用できます。 •年齢と性別から予測される少なくとも80％の距離を歩くことができない患者、またはテスト中の任意の時点で低酸素症の証拠が示されている患者（SpO2 < 90%）は除外されます。
• 過去3年以内に別の原発性悪性腫瘍に罹患した患者（乳房、子宮頸部、または膀胱の上皮内癌、限局性前立腺癌、適切に治療された非黒色腫皮膚癌、またはその他の癌を除く）研究者の意見では、被験者を著しく高いリスクにさらすものではない）。
• 30日以内の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を含む活動性感染症
• 治療開始から21日以内に治験薬を用いた別の臨床研究に参加した。