Эффективность и безопасность LN144 с пембролизумабом при резектабельной меланоме IIIb-d стадии высокого риска

Критерии включения:

• Должен иметь подтвержденный диагноз операбельной меланомы III стадии высокого риска, определенной AJCC v8 как стадия IIIB, IIIC или IIID.
• Заболевание должно быть удалено при отсутствии признаков заболевания при визуализации и отсутствии выраженного остаточного заболевания, за исключением положительных результатов микроскопии. Никакого предварительного лечения иммунотерапией.
• Одно (1) поражение размером не менее 1,5 см (одиночное или совокупное), доступное для сбора TIL, которое не подвергалось предварительной эмболизации или лучевой терапии в течение предшествующих 3 месяцев, если не будет продемонстрирован последующий рост.
• Паллиативная лучевая терапия разрешена при условии, что она не включает поражения, выбранные для TIL. Промывание не требуется, если все сопутствующие проявления токсичности разрешились до степени ≤ 1 согласно CTCAE v 5.0.
• Предыдущие хирургические процедуры разрешены при условии, что рана зажила, все осложнения разрешились и прошло не менее 14 дней (для крупных оперативных процедур) до резекции опухоли.
• У пациентов должен пройти период вымывания ≥ 21 дня от предшествующей противораковой терапии(й) до начала запланированного режима прекондиционирования NMA-LD.
• Возраст пациентов на момент согласия должен быть ≥ 18 лет.
• По мнению исследователя, пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 и ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Пациенты должны иметь следующие гематологические параметры: • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм3, • Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл, • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов: • уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови ≤ 3 раза превышает верхнюю границу нормы (≤ 3 × ВГН); пациенты с метастазами в печень ≤ 5 × ВГН, • Расчетный клиренс креатинина (eCrCl) ≥ 40 мл/мин с использованием формулы Кокрофта-Голта при скрининге, • Общий билирубин ≤ 2 мг/дл, • У пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин должен быть ≤ 3 мг/дл
• Пациенты детородного возраста (или партнерши-женщины участников-мужчин) должны быть готовы принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности или рождения ребенка на время исследования, и практиковать утвержденный высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время лечения и в течение 12 месяцев. после последней дозы IL-2.
• Разрешены следующие методы контроля над рождаемостью: Комбинированный (содержащий эстроген и прогестерон) гормональный контроль над рождаемостью, связанный с подавлением овуляции: оральный, интравагинальный, трансдермальный, гормональный контроль рождаемости, связанный только с прогестероном, связанный с подавлением овуляции: пероральный, инъекционный, имплантируемый, внутриматочный. устройство (ВМС), Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС), Двусторонняя окклюзия маточных труб, Вазэктомированный партнер, Истинное сексуальное воздержание, когда это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни пациентки. Периодическое воздержание (например, календарное овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы) недопустимо.
• Пациенты (или их законные представители) должны иметь возможность понимать требования исследования, предоставить письменное информированное согласие, подтвержденное подписью на МКФ, утвержденной Институциональным наблюдательным советом/Независимым комитетом по этике (IRB/IEC), и согласиться на соблюдать ограничения исследования и вернуться на место для необходимых оценок, включая период наблюдения за ОС.

Критерий исключения:

• Пациенты, получившие аллотрансплантат органа или предшествующую терапию по переносу клеток в течение последних 20 лет, включающую режим немиелоаблативной или миелоаблативной химиотерапии.
• Пациенты с меланомой увеального/глазного происхождения.
• Пациенты, у которых в анамнезе есть гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательному веществу LN-144 или других исследуемых препаратов: • Препаративный режим NMA-LD (циклофосфамид, месна и флударабин), • Пролейкин®, альдеслейкин, IL-2, • Пембролизумаб, • Антибиотики (АВХ) группы аминогликозидов (т.е. стрептомицин, гентамицин); за исключением тех, у кого кожные тесты на гиперчувствительность к гентамицину оказались отрицательными. • Любой компонент препарата для инфузии LN-144, включая диметилсульфоксид (ДМСО), человеческий сывороточный альбумин (HSA), IL-2 и декстран-40.
• Пациенты с симптоматическими и/или нелеченными метастазами в головной мозг (любого размера и любого количества).
• Пациентов с метастазами в головной мозг, прошедших окончательное лечение, можно рассматривать для включения в список, если до резекции опухоли по поводу TIL пациент клинически стабилен в течение ≥ 14 дней, нет новых поражений головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) после лечения и что пациенту не требуется постоянное лечение кортикостероидами.
• Пациенты, получающие хроническую системную стероидную терапию, за исключением тех, кому стероидная терапия требуется для лечения надпочечниковой недостаточности; эти пациенты могут получать не более 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
• Пациенты с активными заболеваниями, которые могут представлять повышенный риск для участия в исследовании, включая: активные системные инфекции, требующие системного ABX, нарушения свертываемости крови или другие активные серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем.
• Пациенты должны иметь отрицательный результат анализа на сифилис (в соответствии с местным стандартом, например, быстрый плазменный реагин [RPR], лаборатория исследования венерических заболеваний [VDRL]) и быть серонегативными к вирусу иммунодефицита человека (титры антител к ВИЧ1 и ВИЧ2). Пациенты с положительной серологией на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), ядро ​​антитела к вирусу гепатита В (анти-HBc) или вирус гепатита С (анти-HCV), указывающие на острую или хроническую инфекцию, должны пройти соответствующий анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР); пациенты могут быть включены в исследование, если вирусная нагрузка по данным ПЦР не определяется с активным лечением или без него. В зависимости от местной распространенности определенных вирусных воздействий может потребоваться дополнительное серологическое тестирование.
• Пациенты с любой формой первичного иммунодефицита (например, тяжелым комбинированным иммунодефицитом [ТКИД] и синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД])
• Пациенты, получившие живую или ослабленную вакцинацию в течение 28 дней до начала режима предварительного кондиционирования NMA-LD.
• У участника ФВЛЖ <45% и класс 1 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Для участников в возрасте ≥ 60 лет ИЛИ с клинически значимыми заболеваниями сердца в анамнезе при сердечном стресс-тесте (или эквивалентном местном стандартном стресс-тесте) необратимых нарушений движения стенок не выявлено. Участники с аномальными показателями сердечного стресс-теста могут быть рассмотрены для участия в исследовании, если у них адекватная фракция выброса и кардиологический допуск с одобрения исследователя.
• Пациенты с обструктивным или рестриктивным заболеванием легких и документально подтвержденным объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≤ 60% от прогнозируемого нормального: • Если пациент не может выполнить надежную спирометрию из-за аномальной анатомии верхних дыхательных путей (т. е. трахеостомии). ), для оценки функции легких можно использовать тест с 6-минутной ходьбой. •Пациенты, которые не могут пройти расстояние не менее 80% от прогнозируемого для возраста и пола или демонстрируют признаки гипоксии в любой момент во время теста (SpO2 < 90%) исключены.
• Пациенты, у которых в течение предыдущих трех (3) лет было другое первичное злокачественное новообразование (за исключением рака in situ молочной железы, шейки матки или мочевого пузыря; локализованного рака простаты; немеланомного рака кожи, который прошел адекватное лечение; или других видов рака. что, по мнению исследователя, не подвергает субъекта значительно более высокому риску).
• Активные инфекции, включая COVID-19, в течение 30 дней.
• Принимал участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение 21 дня после начала лечения.