Wirksamkeit und Sicherheit von LN144 mit Pembrolizumab bei resezierbarem Melanom im Hochrisikostadium IIIb-d

Einschlusskriterien:

• Es muss eine bestätigte Diagnose eines resektablen Hochrisiko-Melanoms im Stadium III vorliegen, das von AJCC v8 als Stadium IIIB, IIIC oder IIID definiert wird.
• Die Krankheit muss so weit reseziert werden, dass auf der Bildgebung keine Anzeichen einer Krankheit zu erkennen sind und mit Ausnahme eines positiven mikroskopischen Randes keine grobe Krankheit zurückbleibt. Keine vorherige Behandlung mit Immuntherapie.
• Eine (1) Läsion mit einer Größe von mindestens 1,5 cm (einzeln oder aggregiert), die für die TIL-Entnahme verfügbar ist und in den letzten 3 Monaten keiner Embolisation oder RT unterzogen wurde, es sei denn, es wird ein nachfolgendes Wachstum nachgewiesen.
• Eine palliative Strahlentherapie ist zulässig, solange dabei keine Läsionen für die TIL ausgewählt werden. Eine Auswaschung ist nicht erforderlich, wenn alle damit verbundenen Toxizitäten auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v 5.0 abgeklungen sind
• Frühere chirurgische Eingriffe sind zulässig, sofern eine Wundheilung stattgefunden hat, alle Komplikationen abgeklungen sind und vor der Tumorresektion mindestens 14 Tage (bei größeren operativen Eingriffen) vergangen sind.
• Bei den Patienten muss eine Auswaschphase von ≥ 21 Tagen zwischen der/den vorherigen Krebstherapie(n) und dem Beginn der geplanten NMA-LD-Vorkonditionierungskur eingehalten werden.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes haben.
• Die Patienten müssen die folgenden hämatologischen Parameter aufweisen: • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3, • Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl, • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen: •Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-fach der Obergrenze des Normalwerts (≤ 3 × ULN); Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN, •Geschätzte Kreatinin-Clearance (eCrCl) ≥ 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel beim Screening, •Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl, •Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen ein Gesamtbilirubin ≤ haben 3 mg/dl
• Patienten im gebärfähigen Alter (oder Partnerinnen männlicher Teilnehmer) müssen bereit sein, die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft oder die Zeugung eines Kindes für die Dauer der Studie zu vermeiden, und während der Behandlung und für 12 Monate eine zugelassene, hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden nach ihrer letzten IL-2-Dosis.
• Zugelassene Methoden zur Empfängnisverhütung sind folgende: Kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: oral, intravaginal, transdermal, nur Progesteron. Hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: oral, injizierbar, implantierbar, intrauterin Gerät (IUP), intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS), bilateraler Tubenverschluss, Vasektomierter Partner, echte sexuelle Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-Ovulation, symptothermische Abstinenz, Post-Ovulations-Methoden) ist nicht akzeptabel
• Patienten (oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter) müssen in der Lage sein, die Anforderungen der Studie zu verstehen, eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben, die durch die Unterschrift auf einem von einem Institutional Review Board/Unabhängigen Ethikausschuss (IRB/IEC) genehmigten ICF nachgewiesen wird, und dem zustimmen Halten Sie sich an die Studienbeschränkungen und kehren Sie für die erforderlichen Untersuchungen, einschließlich der OS-Nachbeobachtungszeit, zum Standort zurück.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die in den letzten 20 Jahren ein Organ-Allotransplantat oder eine vorherige Zelltransfertherapie erhalten haben, die eine nicht-myeloablative oder myeloablative Chemotherapie beinhaltete.
• Patienten mit Melanomen uvealen/okulären Ursprungs.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile oder Hilfsstoffe von LN-144 oder anderen Studienmedikamenten: •NMA-LD-Präparationsschema (Cyclophosphamid, Mesna und Fludarabin), •Proleukin®, Aldesleukin, IL-2, •Pembrolizumab, • Antibiotika (ABX) der Aminoglykosidgruppe (d. h. Streptomycin, Gentamicin); außer denen, deren Hauttest negativ auf Gentamicin-Überempfindlichkeit ausfällt, •Alle Bestandteile der LN-144-Infusionsproduktformulierung, einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO), Humanserumalbumin (HSA), IL-2 und Dextran-40.
• Patienten mit symptomatischen und/oder unbehandelten Hirnmetastasen (jeglicher Größe und beliebiger Anzahl).
• Patienten mit definitiv behandelten Hirnmetastasen können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn der Patient vor der Tumorresektion wegen TIL seit ≥ 14 Tagen klinisch stabil ist, keine neuen Hirnläsionen mittels Magnetresonanztomographie (MRT) nach der Behandlung vorliegen und das Der Patient benötigt keine fortlaufende Behandlung mit Kortikosteroiden.
• Patienten, die eine chronische systemische Steroidtherapie erhalten, mit Ausnahme derjenigen, die eine Steroidtherapie zur Behandlung einer Nebenniereninsuffizienz benötigen; Diese Patienten dürfen täglich nicht mehr als 10 mg Prednison oder dessen Äquivalent erhalten.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Patienten mit aktiven medizinischen Erkrankungen, die ein erhöhtes Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellen würden, einschließlich: aktive systemische Infektionen, die systemisches ABX erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems.
• Patienten müssen einen negativen Syphilis-Test haben (gemäß lokalem Standard, z. B. Rapid Plasma Reagin [RPR], Forschungslabor für Geschlechtskrankheiten [VDRL]) und seronegativ für das humane Immundefizienzvirus sein (HIV1- und HIV2-Antikörpertiter). Patienten mit positiver Serologie für Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist, müssen über den entsprechenden Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) verfügen; Patienten können aufgenommen werden, wenn die Viruslast mittels PCR mit/ohne aktive Behandlung nicht nachweisbar ist. Abhängig von der lokalen Prävalenz bestimmter Virusexpositionen können zusätzliche serologische Tests erforderlich sein
• Patienten mit irgendeiner Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit [SCID] und erworbenes Immunschwächesyndrom [AIDS])
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der NMA-LD-Vorkonditionierungskur eine Lebendimpfung oder eine abgeschwächte Impfung erhalten haben.
• Der Teilnehmer hat einen LVEF < 45 % und ist Klasse 1 der New York Heart Association (NYHA). Bei Teilnehmern im Alter von ≥ 60 Jahren ODER bei denen in der Vergangenheit klinisch relevante Herzerkrankungen aufgetreten sind, wird bei einem Herzbelastungstest (oder einem gleichwertigen lokalen Standardbelastungstest) keine irreversible Wandbewegungsstörung nachgewiesen. Teilnehmer mit einem abnormalen Herzbelastungstest können für die Teilnahme an der Studie in Betracht gezogen werden, wenn sie mit Zustimmung des Prüfarztes über eine ausreichende Ejektionsfraktion und kardiologische Freigabe verfügen.
• Patienten mit obstruktiver oder restriktiver Lungenerkrankung und einem dokumentierten forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≤ 60 % des vorhergesagten Normalwerts: • Wenn ein Patient aufgrund einer abnormalen Anatomie der oberen Atemwege (z. B. Tracheotomie) nicht in der Lage ist, eine zuverlässige Spirometrie durchzuführen ), kann ein 6-Minuten-Gehtest zur Beurteilung der Lungenfunktion verwendet werden., •Patienten, die nicht in der Lage sind, mindestens 80 % der für Alter und Geschlecht vorhergesagten Distanz zurückzulegen, oder die zu irgendeinem Zeitpunkt während des Tests Anzeichen einer Hypoxie zeigen (SpO2 < 90 %) sind ausgeschlossen.
• Patienten, bei denen in den letzten drei (3) Jahren ein anderes primäres Malignom aufgetreten ist (mit Ausnahme von Carcinoma in situ der Brust, des Gebärmutterhalses oder der Blase, lokalisiertem Prostatakrebs, nicht-melanozytärem Hautkrebs, der ausreichend behandelt wurde, oder anderen Krebsarten). dass das Subjekt nach Ansicht des Untersuchers keinem wesentlich höheren Risiko ausgesetzt ist).
• Aktive Infektionen, einschließlich COVID-19, innerhalb von 30 Tagen
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung.