Werkzaamheid en veiligheid voor LN144 met pembrolizumab met hoog risico stadium IIIb-dResecteerbaar melanoom

Inclusiecriteria:

• Moet een bevestigde diagnose hebben van reseceerbaar, stadium III, hoogrisicomelanoom, gedefinieerd door AJCC v8 als stadium IIIB, IIIC of IIID.
• Ziekte moet worden weggesneden als er bij beeldvorming geen bewijs van ziekte is en er geen grove ziekte overblijft, met uitzondering van een positieve microscopische marge. Geen voorafgaande behandeling met immunotherapie.
• Eén (1) laesie met een grootte van minimaal 1,5 cm (solitair of aggregaat) beschikbaar voor TIL-oogst en die in de voorgaande 3 maanden geen eerdere embolisatie of RT heeft ondergaan, tenzij daaropvolgende groei wordt aangetoond.
• Palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​zolang er geen sprake is van selectie van laesies voor TIL. Uitwassen is niet nodig als alle gerelateerde toxiciteiten zijn verdwenen tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE v 5.0
• Eerdere chirurgische ingrepen zijn toegestaan, op voorwaarde dat de wondgenezing heeft plaatsgevonden, alle complicaties zijn verdwenen en er ten minste 14 dagen zijn verstreken (voor grote operatieve ingrepen) voorafgaand aan de tumorresectie.
• Patiënten moeten een wash-outperiode van ≥ 21 dagen hebben vanaf eerdere antikankertherapie(ën) tot het begin van het geplande NMA-LD-preconditioneringsregime.
• Patiënten moeten op het moment van toestemming ≥ 18 jaar oud zijn.
• Patiënten moeten naar de mening van de onderzoeker een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1 hebben en een geschatte levensverwachting van ≥ 3 maanden.
• Patiënten moeten de volgende hematologische parameters hebben: • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3, • Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl, • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben: • Serumalanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 maal de bovengrens van normaal (≤ 3 x ULN); patiënten met levermetastasen ≤ 5 x ULN, •Geschatte creatinineklaring (eCrCl) ≥ 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule bij screening, •Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl, •Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten een totaal bilirubine ≤ hebben 3 mg/dl
• Patiënten die zwanger kunnen worden (of vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers) moeten bereid zijn de juiste voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap of het verwekken van een kind te voorkomen gedurende de duur van het onderzoek en een goedgekeurde, zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 12 maanden. na hun laatste dosis IL-2.
• Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal, transdermaal, hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, injecteerbaar, implanteerbaar, intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale occlusie van de eileiders, partner die een vasectomie heeft ondergaan, echte seksuele onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-ovulatie, symptothermale, post-ovulatiemethoden) is niet acceptabel
• Patiënten (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger) moeten in staat zijn de vereisten van het onderzoek te begrijpen, schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven, zoals blijkt uit een handtekening op een ICF die is goedgekeurd door een Institutional Review Board/Onafhankelijk Ethisch Comité (IRB/IEC), en ermee instemmen om houd u aan de studiebeperkingen en keer terug naar de locatie voor de vereiste beoordelingen, inclusief de OS-follow-upperiode.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die in de afgelopen 20 jaar een orgaanallograft of eerdere celoverdrachtstherapie hebben ondergaan, waaronder een niet-myeloablatief of myeloablatief chemotherapieregime.
• Patiënten met melanoom van uveale/oculaire oorsprong.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een bestanddeel of hulpstof van LN-144 of andere onderzoeksgeneesmiddelen: •NMA-LD preparatieve regime (cyclofosfamide, mesna en fludarabine), •Proleukin®, aldesleukin, IL-2, •Pembrolizumab, • Antibiotica (ABX) van de aminoglycosidegroep (d.w.z. streptomycine, gentamicine); behalve degenen die bij de huidtest negatief zijn vanwege overgevoeligheid voor gentamicine. •Elke component van de LN-144-infusieproductformulering, inclusief dimethylsulfoxide (DMSO), menselijk serumalbumine (HSA), IL-2 en dextran-40.
• Patiënten met symptomatische en/of onbehandelde hersenmetastasen (van elke omvang en elk aantal).
• Patiënten met definitief behandelde hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen voor inschrijving als de patiënt voorafgaand aan de tumorresectie voor TIL gedurende ≥ 14 dagen klinisch stabiel is, er na de behandeling geen nieuwe hersenlaesies zijn via magnetische resonantie beeldvorming (MRI), en dat de patiënt heeft geen voortdurende behandeling met corticosteroïden nodig.
• Patiënten die een chronische systemische behandeling met steroïden ondergaan, behalve degenen die behandeling met steroïden nodig hebben voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie; deze patiënten mogen dagelijks niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan krijgen.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten met actieve medische aandoeningen die een verhoogd risico voor deelname aan het onderzoek met zich meebrengen, waaronder: actieve systemische infecties die systemische ABX vereisen, stollingsstoornissen of andere actieve ernstige medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem.
• Patiënten moeten een negatieve syfilistest ondergaan (volgens lokale standaard, bijv. Rapid Plasma Reagin [RPR], onderzoekslaboratorium voor geslachtsziekten [VDRL]) en seronegatief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV1- en HIV2-antilichaamtiters). Patiënten met een positieve serologie voor hepatitis B-virusoppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) of hepatitis C-virus (anti-HCV) die wijzen op een acute of chronische infectie, moeten de overeenkomstige polymerasekettingreactietest (PCR) ondergaan; Patiënten kunnen worden geïncludeerd als de virale last door PCR niet detecteerbaar is met/zonder actieve behandeling. Afhankelijk van de lokale prevalentie van bepaalde virale blootstellingen kunnen aanvullende serologische tests nodig zijn
• Patiënten die enige vorm van primaire immuundeficiëntie hebben (bijv. ernstige gecombineerde immuundeficiëntieziekte [SCID] en verworven immunodeficiëntiesyndroom [AIDS])
• Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het NMA-LD-preconditioneringsregime een levende of verzwakte vaccinatie hebben gekregen.
• Deelnemer heeft een LVEF < 45% en behoort tot New York Heart Association (NYHA) Klasse 1. Voor deelnemers ≥ 60 jaar oud OF die een voorgeschiedenis hebben van klinisch relevante hartaandoeningen, wordt er geen onomkeerbare abnormaliteit van de wandbeweging aangetoond bij een cardiale stresstest (of een gelijkwaardige lokale standaardstresstest). Deelnemers met een abnormale cardiale stresstest kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek als zij over een adequate ejectiefractie en cardiologische goedkeuring beschikken, met goedkeuring van de onderzoeker.
• Patiënten met een obstructieve of restrictieve longziekte en een gedocumenteerd geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) van ≤ 60% van de voorspelde normaalwaarde: • Als een patiënt geen betrouwbare spirometrie kan uitvoeren vanwege een abnormale anatomie van de bovenste luchtwegen (d.w.z. tracheostomie). ), kan een looptest van 6 minuten worden gebruikt om de longfunctie te beoordelen. •Patiënten die niet in staat zijn een afstand te lopen van ten minste 80% voorspeld voor leeftijd en geslacht of die op enig moment tijdens de test tekenen van hypoxie vertonen (SpO2 < 90%) is uitgesloten.
• Patiënten die in de voorgaande drie (3) jaar een andere primaire maligniteit hebben gehad (met uitzondering van carcinoma in situ van de borst, baarmoederhals of blaas; gelokaliseerde prostaatkanker; niet-melanome huidkanker die adequaat is behandeld; of andere vormen van kanker die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon niet aan een significant hoger risico blootstellen).
• Actieve infecties, inclusief COVID-19, binnen 30 dagen
• Heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct binnen 21 dagen na aanvang van de behandeling.