Effekt och säkerhet för LN144 med Pembrolizumab med högriskstadium IIIb-dResekterbart melanom

Inklusionskriterier:

• Måste ha en bekräftad diagnos av resektabelt, steg III, högrisk melanom definierat av AJCC v8 som steg IIIB, IIIC eller IIID.
• Sjukdomen måste avlägsnas utan tecken på sjukdom vid bildbehandling och ingen allvarlig sjukdom kvarstår med undantag för positiv mikroskopisk marginal. Ingen tidigare behandling med immunterapi.
• En (1) lesion som är minst 1,5 cm stor (ensam eller sammanlagd) tillgänglig för TIL-skörd som inte har genomgått tidigare embolisering eller RT under de senaste 3 månaderna om inte efterföljande tillväxt påvisas.
• Palliativ strålbehandling är tillåten så länge den inte innebär att lesioner väljs för TIL. Uttvättning krävs inte om alla relaterade toxiciteter har lösts till ≤ Grad 1 enligt CTCAE v 5.0
• Tidigare kirurgiska ingrepp är tillåtna förutsatt att sårläkning har skett, alla komplikationer har lösts och att minst 14 dagar har förflutit (för större operativa ingrepp) före tumörresektionen.
• Patienterna måste ha en tvättperiod på ≥ 21 dagar från tidigare anticancerterapi(er) till starten av den planerade NMA-LD-prekonditioneringsregimen.
• Patienter måste vara ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• Patienterna måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 och en beräknad förväntad livslängd på ≥ 3 månader enligt utredarens uppfattning.
• Patienter måste ha följande hematologiska parametrar: • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1000/mm3, • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL, • Trombocyter ≥ 100 000/mm3
• Patienterna måste ha adekvat organfunktion: •Serumalaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3 gånger den övre normalgränsen (≤ 3 × ULN); patienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN, •Uppskattat kreatininclearance (eCrCl) ≥ 40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln vid screening, •Total bilirubin ≤ 2 mg/dL, •Patienter med Gilberts syndrom måste ha en total bilirubin ≤ 3 mg/dL
• Patienter i fertil ålder (eller kvinnliga partner till manliga deltagare) måste vara villiga att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet eller att bli far till ett barn under studiens varaktighet och utöva en godkänd, mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och i 12 månader efter deras sista dos av IL-2.
• Godkända preventivmedel är följande: Kombinerad (innehållande östrogen och progesteron) hormonell preventivmedel förknippad med hämning av ägglossning: oral, intravaginal, transdermal, hormonell preventivmedel endast för progesteron förknippad med hämning av ägglossning: oral, injicerbar, implanterbar, intrauterin enhet (IUD), Intrauterint hormonfrisättande system (IUS), Bilateral tubal ocklusion, Vasektomerad partner, Sann sexuell avhållsamhet när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalenderägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) är inte acceptabelt
• Patienter (eller juridiskt auktoriserade representanter) måste ha förmågan att förstå studiens krav, ha lämnat skriftligt informerat samtycke, vilket framgår av underskrift på en ICF som godkänts av en institutionell granskningsnämnd/oberoende etisk kommitté (IRB/IEC), och samtycker till att följa studierestriktionerna och återvända till platsen för de nödvändiga bedömningarna, inklusive OS-uppföljningsperioden.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått ett organallotransplantat eller tidigare cellöverföringsterapi under de senaste 20 åren som inkluderat en icke-myeloablativ eller myeloablativ kemoterapiregim.
• Patienter med melanom av uvealt/okulärt ursprung.
• Patienter som har en historia av överkänslighet mot någon komponent eller hjälpämne i LN-144 eller andra studieläkemedel: •NMA-LD-preparativ regim (cyklofosfamid, mesna och fludarabin), •Proleukin®, aldesleukin, IL-2, •Pembrolizumab, • Antibiotika (ABX) av aminoglykosidgruppen (dvs streptomycin, gentamicin); förutom de som är hudtestnegativa för gentamicinöverkänslighet, •Vilken som helst komponent i LN-144-infusionsproduktformuleringen inklusive dimetylsulfoxid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), IL-2 och dextran-40.
• Patienter med symtomatiska och/eller obehandlade hjärnmetastaser (av valfri storlek och valfritt antal).
• Patienter med definitivt behandlade hjärnmetastaser kan övervägas för inskrivning, om patienten före tumörresektion för TIL är kliniskt stabil i ≥ 14 dagar, det inte finns några nya hjärnskador via magnetisk resonanstomografi (MRT) efter behandling, och att patienten behöver inte pågående kortikosteroidbehandling.
• Patienter som går på kronisk systemisk steroidbehandling förutom de som behöver steroidbehandling för att hantera binjurebarksvikt; dessa patienter får inte få mer än 10 mg prednison eller motsvarande dagligen.
• Patienter som är gravida eller ammar.
• Patienter som har aktiv(a) medicinsk(a) sjukdom(ar) som skulle utgöra ökad risk för deltagande i studien, inklusive: aktiva systemiska infektioner som kräver systemisk ABX, koagulationsrubbningar eller andra aktiva, allvarliga medicinska sjukdomar i kardiovaskulära, andnings- eller immunsystem.
• Patienter måste ha en negativ syfilisanalys (enligt lokal standard, t.ex. snabb plasmareagin [RPR], forskningslaboratorium för könssjukdomar [VDRL]) och vara seronegativ för humant immunbristvirus (HIV1- och HIV2-antikroppstitrar). Patienter med positiv serologi för hepatit B-virusytantigen (HBsAg), hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) eller hepatit C-virus (anti-HCV) som indikerar akut eller kronisk infektion måste ha motsvarande analys av polymeraskedjereaktion (PCR); patienter kan inkluderas om virusmängden genom PCR inte kan detekteras med/utan aktiv behandling. Ytterligare serologiska tester kan krävas beroende på lokal prevalens av vissa virala exponeringar
• Patienter som har någon form av primär immunbrist (t.ex. svår kombinerad immunbristsjukdom [SCID] och förvärvat immunbristsyndrom [AIDS])
• Patienter som har fått en levande eller försvagad vaccination inom 28 dagar före starten av NMA-LD-prekonditioneringsregimen.
• Deltagaren har en LVEF < 45 % och är New York Heart Association (NYHA) klass 1. För deltagare ≥ 60 år ELLER som har en historia av kliniskt relevant hjärtsjukdom påvisas ingen irreversibel väggrörelseavvikelse på ett hjärtstresstest (eller motsvarande lokalt standardstresstest). Deltagare med ett onormalt hjärtstresstest kan övervägas att delta i studien om de har tillräcklig ejektionsfraktion och kardiologiskt godkännande med godkännande av utredaren.
• Patienter som har obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom och har en dokumenterad forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) på ≤ 60 % av förväntad normal: • Om en patient inte kan utföra tillförlitlig spirometri på grund av onormal övre luftvägsanatomi (d.v.s. trakeostomi) ), kan ett 6-minuters gångtest användas för att bedöma lungfunktionen., •Patienter som inte kan gå en sträcka på minst 80 % beräknad för ålder och kön eller som visar tecken på hypoxi vid någon tidpunkt under testet (SpO2 < 90 %) är uteslutna.
• Patienter som har haft en annan primär malignitet under de senaste tre (3) åren (med undantag för cancer in situ i bröstet, livmoderhalsen eller urinblåsan; lokaliserad prostatacancer; icke-melanom hudcancer som har behandlats adekvat; eller andra cancerformer att enligt utredarens uppfattning inte utsätter försökspersonen för en väsentligt högre risk).
• Aktiva infektioner, inklusive COVID-19, inom 30 dagar
• Deltog i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt inom 21 dagar efter påbörjad behandling.