Eficacia y seguridad de LN144 con pembrolizumab con melanoma resecable en estadio IIIb-d de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Debe tener un diagnóstico confirmado de melanoma resecable en estadio III de alto riesgo definido por AJCC v8 como estadio IIIB, IIIC o IIID.
• La enfermedad debe resecarse hasta que no haya evidencia de enfermedad en las imágenes y no haya enfermedad macroscópica residual con la excepción de un margen microscópico positivo. Sin tratamiento previo con inmunoterapia.
• Una (1) lesión de al menos 1,5 cm de tamaño (solitaria o agregada) disponible para recolección de TIL que no se haya sometido a embolización previa o RT en los 3 meses anteriores a menos que se demuestre un crecimiento posterior.
• La radioterapia paliativa está permitida siempre que no implique la selección de lesiones para TIL. No se requiere lavado si todas las toxicidades relacionadas se han resuelto a ≤ Grado 1 según CTCAE v 5.0
• Se permiten procedimientos quirúrgicos previos siempre que se haya producido la cicatrización de la herida, se hayan resuelto todas las complicaciones y hayan transcurrido al menos 14 días (para procedimientos operativos mayores) antes de la resección del tumor.
• Los pacientes deben tener un período de lavado ≥ 21 días desde la(s) terapia(s) anticancerígena(s) previa(s) hasta el inicio del régimen de preacondicionamiento NMA-LD planificado.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad al momento del consentimiento.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 y una esperanza de vida estimada de ≥ 3 meses en opinión del investigador.
• Los pacientes deben tener los siguientes parámetros hematológicos: • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3, • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL, • Plaquetas ≥ 100.000/mm3.
• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada: •Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) séricas ≤ 3 veces el límite superior normal (≤ 3 × LSN); pacientes con metástasis hepática ≤ 5 × LSN, •Aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl) ≥ 40 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault en la selección, •Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL, •Los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener una bilirrubina total ≤ 3 mg/dL
• Los pacientes en edad fértil (o las parejas femeninas de los participantes masculinos) deben estar dispuestos a tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo o tener un hijo durante la duración del estudio y practicar un método anticonceptivo aprobado y altamente eficaz durante el tratamiento y durante 12 meses. después de su última dosis de IL-2.
• Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal, transdérmico, Anticonceptivos hormonales de progesterona sola asociados con la inhibición de la ovulación: oral, inyectable, implantable, intrauterino dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada, abstinencia sexual verdadera cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., ovulación calendario, métodos sintotérmicos y posovulación) no es aceptable.
• Los pacientes (o su representante legalmente autorizado) deben tener la capacidad de comprender los requisitos del estudio, haber proporcionado su consentimiento informado por escrito, como lo demuestra la firma en un ICF aprobado por una Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente (IRB/IEC), y aceptar cumplir con las restricciones del estudio y regresar al sitio para las evaluaciones requeridas, incluido el período de seguimiento de OS.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido un aloinjerto de órgano o una terapia de transferencia celular previa en los últimos 20 años que incluya un régimen de quimioterapia mieloablativa o no mieloablativa.
• Pacientes con melanoma de origen uveal/ocular.
• Pacientes que tienen antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente o excipiente de LN-144 u otros fármacos del estudio: •Régimen preparativo NMA-LD (ciclofosfamida, mesna y fludarabina), •Proleukin®, aldesleukina, IL-2, •Pembrolizumab, • Antibióticos (ABX) del grupo de los aminoglucósidos (es decir, estreptomicina, gentamicina); excepto aquellos cuya prueba cutánea sea negativa para hipersensibilidad a la gentamicina, •Cualquier componente de la formulación del producto de infusión LN-144, incluido dimetilsulfóxido (DMSO), albúmina sérica humana (HSA), IL-2 y dextrano-40.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y/o no tratadas (de cualquier tamaño y número).
• Se puede considerar la inscripción de pacientes con metástasis cerebrales tratadas definitivamente si, antes de la resección del tumor para TIL, el paciente está clínicamente estable durante ≥ 14 días, no hay ninguna lesión cerebral nueva mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después del tratamiento y que el paciente no requiere tratamiento continuo con corticosteroides.
• Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides sistémicos, excepto aquellos que requieren tratamiento con esteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal; estos pacientes no pueden recibir más de 10 mg de prednisona o su equivalente al día.
• Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia.
• Pacientes que tienen enfermedades médicas activas que representarían un mayor riesgo para participar en el estudio, incluidas: infecciones sistémicas activas que requieren ABX sistémico, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes activas de los sistemas cardiovascular, respiratorio o inmunológico.
• Los pacientes deben tener un ensayo de sífilis negativo (según el estándar local, por ejemplo, reagina plasmática rápida [RPR], laboratorio de investigación de enfermedades venéreas [VDRL]) y ser seronegativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (títulos de anticuerpos VIH1 y VIH2). Los pacientes con serología positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) o el virus de la hepatitis C (anti-VHC) que indiquen infección aguda o crónica deben tener el correspondiente ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR); Los pacientes pueden inscribirse si la carga viral mediante PCR es indetectable con o sin tratamiento activo. Es posible que se requieran pruebas serológicas adicionales dependiendo de la prevalencia local de ciertas exposiciones virales.
• Pacientes que tienen cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (p. ej., enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave [SCID] y síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA])
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 28 días anteriores al inicio del régimen de preacondicionamiento NMA-LD.
• El participante tiene una FEVI <45% y es Clase 1 de la New York Heart Association (NYHA). Para los participantes ≥ 60 años O que tienen antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente relevante, no se demuestra ninguna anomalía irreversible en el movimiento de la pared en una prueba de esfuerzo cardíaco (o prueba de esfuerzo estándar local equivalente). Los participantes con una prueba de esfuerzo cardíaco anormal pueden ser considerados para participar en el estudio si tienen una fracción de eyección adecuada y autorización cardiológica con la aprobación del investigador.
• Pacientes que tienen enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva y tienen un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) documentado de ≤ 60 % del normal previsto: • Si un paciente no puede realizar una espirometría confiable debido a una anatomía anormal de las vías respiratorias superiores (es decir, traqueotomía ), se puede utilizar una prueba de caminata de 6 minutos para evaluar la función pulmonar. •Pacientes que no pueden caminar una distancia de al menos el 80 % de lo previsto para la edad y el sexo o que demuestran evidencia de hipoxia en cualquier momento durante la prueba (SpO2 < 90%) están excluidos.
• Pacientes que hayan tenido otra neoplasia maligna primaria dentro de los tres (3) años anteriores (con excepción de carcinoma in situ de mama, cuello uterino o vejiga; cáncer de próstata localizado; cáncer de piel no melanoma que haya sido tratado adecuadamente; u otros cánceres). que en opinión del investigador no colocan al sujeto en un riesgo significativamente mayor).
• Infecciones activas, incluido COVID-19, dentro de los 30 días
• Participó en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento.