采用过继细胞疗法（IMPACT）对儿童恶性脑肿瘤进行免疫疗法 (IMPACT)
研究概览
地位
详细说明
这项研究将在华盛顿特区的国家儿童医院 (CNH) 进行。 TSA-T 产品将在 CNH 的细胞治疗良好生产规范 (GMP) 工厂生产。参与该研究的患者将在 CNH 接受输液。
这是一项治疗明确切除后残留可测量肿瘤的儿童的一期研究。 残留肿瘤可能位于原发部位或转移性沉积物。 患者将接受标准护理治疗，包括 3 个诱导化疗周期（长春新碱、环磷酰胺、顺铂和依托泊苷）和 3 个巩固周期（卡铂和塞替派，然后输注自体外周血干细胞 (PBSC)）。 第一个 TSA-T 剂量将在第 0 天通过 Ommaya 储库输注，即从最终巩固周期中取出 PBSC 后的 1-5 天。 患者将按照下表接受 TSA-T 产品，直到达到推荐的 2 期剂量 (RP2D)。
3 名患者将以剂量水平 1（2.5x107 个细胞）入组，并在安全监测期内监测至少 42 天。 如果观察到 2 个 DLT，剂量将降低至剂量水平 -1（1x107 个细胞）。 如果未观察到 DLT，则将在剂量水平 2（5x107 个细胞）下招募另外 3 名患者。 如果观察到 1 个 DLT，则将另外招募 3 名剂量水平 1（2.5x107 个细胞）的患者，以完成 42 天的安全监测期。 在前 6 名患者接受治疗后，将进行中期分析以评估不良事件 (AE)。 如果前 6 名患者的 DLT ≤1，并且没有其他严重的安全问题，则计划入组的其余 12 名患者将以剂量水平 2（5x107 个细胞）入组。 如果在前 6 名患者中观察到 >1 DLT，则剂量将减少至 1x107 个细胞，另外 3 名患者将入组并进行 42 天安全监测期的监测。 如果没有遇到进一步的 DLT，则计划注册的剩余 12 名将在 1x107 个单元中注册。 如果在 1x107 个细胞中观察到任何 DLT，则招募将被暂停，数据审查委员会 (DRC) 将召开会议以确定进一步减少剂量的可行性。 对于以剂量水平 2（5x107 个细胞）治疗的 3 名患者，类似地，如果观察到 1 个 DLT，则将在此剂量水平招募另外 3 名患者。 如果在 6 名患者中观察到 >1 DLT，则剂量将逐步降低至剂量水平 1，其余患者将以 2.5x107 个细胞入组。 每位患者将接受至少一次 TSA-T 输注，如果有足够的 TSA-T 细胞，则最多可能接受 8 次输注。 对于第一次输注后的任何输注，如果患者的 TSA-T 供应不足以满足登记剂量水平的剂量，则根据治疗医生的判断，最终输注可以以较低的剂量水平进行。 第一次和第二次输注将至少间隔 42 天，后续输注将至少间隔 28 天。 如果患者在第二次输注后的评估中具有稳定的疾病反应或根据 iRANO 标准获得更好的反应，或者如果尽管出现放射学进展（见下文），但患者仍具有临床稳定性并且 MRI 上可能存在假性进展的临床评估，则他们有资格接受只要有可用的 TSA-T 细胞，就至少每隔 28 天接受最多 6 次额外的 TSA-T 输注。 每次额外输注将与入组剂量水平相同（即，后续剂量不会增加）。
在第一次输注之前，如果患者的 TSA-T 供应不足以满足患者分配的剂量水平，则患者可以接受较低剂量的 TSA-T（最少 1x107 个细胞）。 这些患者将不计入总体安全目标，并将被替换以实现该目标，尽管他们将计入确定和生产足够的 TSA-T 产品的可行性目标。 如果临床稳定的患者被认为可能存在假性进展，那么如果连续成像和临床评估表明稳定性与假性进展最一致，这些患者可能仍然有资格接受输注。 在这些患者中，首次引起假性进展（潜在进展性疾病与假性进展）的影像学评估后的疾病评估必须至少与显示肿瘤尺寸增大的初始扫描相比稳定。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Brian Rood, MD
- 电话号码：2024762314
- 邮箱：BROOD@childrensnational.org
研究联系人备份
- 姓名：Fahmida Hoq, MBBS
- 电话号码：2024763634
- 邮箱：FHoq@childrensnational.org
学习地点
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、美国、20010
- 招聘中
- Children's National Hospital
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接触：
- Brian Rood, MD
- 电话号码：202-476-2314
- 邮箱：brood@childrensnational.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
接受者筛选/采购（用于 TSA-T 制造的血液采集）纳入标准
- 中枢神经系统胚胎性肿瘤的新诊断：髓母细胞瘤、多层玫瑰花结胚胎性肿瘤（ETMR）、松果体母细胞瘤、非典型畸胎瘤/类视黄醇肿瘤和未另指明的胚胎性肿瘤（NOS）。
- 入学时年龄<4岁。
- Lansky评分≥60%（见附录B）。
- 器官功能：
ANC ≥750/μL。 绝对淋巴细胞计数 (ALC) >500/μL。 血小板≥75K。 胆红素≤3xULN。 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) < 5 倍正常上限 (ULN)。 血清肌酐≤1.0mg/dL 或年龄的 1.5x ULN（以较高者为准）。 室内空气中的脉搏血氧饱和度 >90%。
- 有能力提供知情同意书的父母/监护人。
- 提供足够的试验前新鲜冷冻肿瘤组织（至少 45 毫克）。
- 患者被认为体格足够大，可以接受 PBMC 分离术以生成 TSA-T 和 PBSC 救援。
- 根据机构神经外科医生的意见，患者是放置 Ommaya 储液器的手术候选者。
初次 TSA-T 给药和额外输注的受者纳入标准
类固醇≤0.5mg/m2
/天地塞米松或等效物。
- 兰斯基评分≥60%。
- 器官功能：
胆红素≤3x ULN。 AST/ALT ≤5x ULN。 血清肌酐≤1.0mg/dL 或年龄的 1.5x ULN（以较高者为准）。 室内空气中的脉搏血氧饱和度 >90%。 - 神经系统状态：在给予第一剂 TSA-T 细胞之前，患者必须使用稳定或减少剂量的类固醇进行稳定的神经系统检查 2 周，并在所有后续输注之前稳定 1 周。 证明稳定性的检查必须由研究团队进行，尽管必要时可以通过远程医疗进行。 患者必须同意短期（<72 小时）类固醇疗程
排除标准：
筛选/采购排除标准
- 感染不受控制的患者。
- 已知感染 HIV 的患者。
- 在购买前的最后 28 天内接受过研究药物的免疫治疗。
- SHH 亚型髓母细胞瘤患者。
- 影像学上肿瘤体积过大的患者不符合资格。 其中包括以下内容：
有任何突出或明显中线移位证据的肿瘤。 具有显着脑干成分的肿瘤。 该研究的主要研究者 (PI) 认为肿瘤体积过大的患者。
初次和后续 TSA-T 输注的受体排除标准
- 感染不受控制的患者。
- 影像学上肿瘤体积过大的患者不符合资格。 其中包括以下内容：
有任何突出或明显中线移位证据的肿瘤。 具有显着脑干成分的肿瘤。 研究 PI 认为肿瘤体积过大的患者。
- TSA-T 输注后 28 天内接受过 ATG、Campath 或其他免疫抑制性 T 细胞单克隆抗体的患者。 所有符合上述纳入和排除标准的患者将有资格参与本研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：胚胎性脑肿瘤
年龄小于5岁、新诊断的胚胎性脑肿瘤患儿——包括髓母细胞瘤（MB）、非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）、多层菊形团胚胎性肿瘤（ETMR）以及未另作说明的胚胎性脑肿瘤（NOS）。
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本研究参与者在完成标准治疗后将接受TSA-T治疗。
患者将接受手术切除，然后根据需要进行标准治疗，其中可能包括最多3个诱导化疗周期（长春新碱、环磷酰胺、顺铂、依托泊苷，含或不含甲氨蝶呤）和最多3个巩固化疗周期（卡铂和塞替派，每个周期后输注自体外周血干细胞）。
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实验性的：室管膜瘤
年龄大于1岁且小于30岁、患有复发性室管膜瘤的儿童、青少年和年轻人
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本研究参与者在完成标准治疗后将接受TSA-T治疗。
患者将接受手术再切除——在可行的情况下力争实现大体全切除——随后进行再照射治疗。
再照射治疗可采用常规分割疗程、大分割立体定向放射治疗或质子治疗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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To evaluate the safety of TSA-T in children, adolescents, and young adults with high-risk CNS embryonal tumors and recurrent ependymomas. Safety will be evaluated by the incidence of dose limiting toxicities (DLTs).
大体时间：42 days of the first TSA-T infusion
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The safety endpoint will be assessed by monitoring for incidence of DLTs-defined as any of the below events occurring within 42 days following a participant's first TSA-T infusion (per CTCAE v. 6.0):
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42 days of the first TSA-T infusion
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To estimate the maximum-tolerated dose (MTD) of intracerebroventricularly-administered TSA-T in children, adolescents and young adults with high-risk CNS embryonal tumors and recurrent ependymoma.
大体时间：42 days of the first TSA-T infusion
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The MTD will be estimated adaptively throughout the trial using Bayesian optimal interval (BOIN) design, based on incidence of DLTs.
After trial completion, the final maximum tolerated dose regimen (MTDR) will be selected using isotonic regression of pooled safety data from Groups A and B.
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42 days of the first TSA-T infusion
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Feasibility of TSA identification
大体时间：Up to 5 years after the first TSA-T cell infusion
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The number of TSA identified for each tumor will be measured.
The endpoint will be the number of patients with at least 2 TSA peptides identified.
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Up to 5 years after the first TSA-T cell infusion
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Feasibility of TSA-T cell generation
大体时间：At start of SOC/Salvage therapy until start of TSA-T cell treatment (up to 24 weeks)
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The time from the acquisition of tissue to the availability of manufactured TSA-T products, measured in comparison to the length of the SOC therapy regimen/s preceding the infusion (~12-24 weeks).
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At start of SOC/Salvage therapy until start of TSA-T cell treatment (up to 24 weeks)
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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To record preliminary evidence of objective disease response to TSA-T cells in embryonal tumors and recurrent ependymomas, among patients with residual disease after completion of SOC or salvage treatment per protocol
大体时间：Up to 1 year after first TSA-T cell infusion
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Objective disease response to TSA-T cells - Patients with residual disease (at primary site or metastatic deposits) after SOC or salvage therapy regimen will be assessed for response to TSA-T according to Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) Criteria using magnetic resonance imaging (MRI).
Patients will be evaluated with appropriate modalities at all prior sites of disease and for any new sites of disease based on symptoms or imaging.
Response will be defined as any patient who achieves complete response (CR), partial response (PR), or prolonged stable disease (SD).
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Up to 1 year after first TSA-T cell infusion
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To record preliminary evidence of prolonged survival through analysis of progression free survival (PFS) and overall survival (OS).
大体时间：Up to 5 years after the first TSA-T cell infusion
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Progression-free and overall survival - PFS is defined as the interval of time between the date of surgery confirming diagnosis (Group A) or date of surgery confirming recurrence (Group B) and the earliest date of documentation of progressive disease, or secondary malignancy or death (for any reason) for patients who fail; or to date of last contact or initiation of other therapy for patients who remain at risk of failure.
OS is defined as the interval of time between the date of surgery confirming diagnosis (Group A) or date of surgery confirming recurrence (Group B) to date of death.
PFS and OS will be analyzed by the Kaplan-Meier method and contextualized by outcomes reported in historical studies (when feasible).
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Up to 5 years after the first TSA-T cell infusion
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To correlate clinical parameters (objective disease response, survival, and adverse events) with in vivo persistence of TSA-T and other measures of immune response in cerebrospinal fluid (CSF).
大体时间：Up to 5 years after the first TSA-T cell infusion
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Correlation of PFS and OS will be descriptively correlated to measures of in vivo TSA-T cell persistence and immune activation (including cytokine/chemokine protein levels in CSF).
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Up to 5 years after the first TSA-T cell infusion
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To characterize the phenotype of manufactured TSA-T cells prior to infusion and correlate with clinical parameters.
大体时间：After TSA-T cell manufacturing up to infusion of TSA-T cells (up to 24 weeks)
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Flow cytometry and single-cell multiomics will be used to characterize TSA-T cells phenotype.
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After TSA-T cell manufacturing up to infusion of TSA-T cells (up to 24 weeks)
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To characterize specificity of manufactured TSA-T cells prior to infusion and correlate with clinical parameters
大体时间：After TSA-T cell manufacturing up to infusion of TSA-T cells (up to 24 weeks)
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ELISpot will test the specificity of TSA-T cells to targeted antigens
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After TSA-T cell manufacturing up to infusion of TSA-T cells (up to 24 weeks)
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Brian Rood, MD、Children's National Research Institute
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IMPACT
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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