Immunothérapie pour les tumeurs cérébrales malignes pédiatriques utilisant la thérapie cellulaire adoptive (IMPACT) (IMPACT)

Cette étude sera menée au Children's National Hospital (CNH) à Washington, DC. Les produits TSA-T seront fabriqués dans les installations de bonnes pratiques de fabrication (BPF) de thérapie cellulaire de CNH. Les patients inscrits à l'étude recevront leurs perfusions au CNH.

Il s'agit d'une étude de phase 1 traitant des enfants présentant une tumeur résiduelle mesurable après résection définitive. Les tumeurs résiduelles peuvent se trouver au site primaire ou dans des dépôts métastatiques. Les patients seront traités avec un traitement standard comprenant 3 cycles de chimiothérapie d'induction (vincristine, cyclophosphamide, cisplatine et étoposide) et 3 cycles de consolidation (carboplatine et thiotépa, suivis d'une perfusion de cellules souches du sang périphérique autologues (PBSC)). La première dose de TSA-T sera perfusée via un réservoir Ommaya au jour 0, soit 1 à 5 jours après le sauvetage des PBSC du cycle de consolidation final. Les patients recevront le produit TSA-T selon le tableau ci-dessous jusqu'à ce que la dose recommandée de phase 2 (RP2D) soit atteinte.

Trois patients seront inscrits au niveau de dose 1 (2,5x107 cellules) et surveillés pendant au moins 42 jours pendant la période de surveillance de sécurité. Si 2 DLT sont observés, la dose sera réduite au niveau de dose -1 (1x107 cellules). Si aucun DLT n'est observé, 3 patients supplémentaires seront inscrits au niveau de dose 2 (5x107 cellules). Si 1 DLT est observé, 3 patients supplémentaires seront inscrits au niveau de dose 1 (2,5 x 107 cellules) pour terminer la période de surveillance de sécurité de 42 jours. Après ces 6 premiers patients, une analyse intermédiaire pour évaluer les événements indésirables (EI) aura lieu. S'il y a ≤1 DLT chez ces 6 premiers patients et aucun autre problème de sécurité grave, le reste du recrutement prévu de 12 patients sera inscrit au niveau de dose 2 (5x107 cellules). Si > 1 DLT est observé chez les 6 premiers patients, la dose sera réduite à 1x107 cellules et 3 autres patients seront recrutés et surveillés pendant la période de surveillance de sécurité de 42 jours. Si aucun autre DLT n'est rencontré, le reste de l'inscription prévue de 12 sera inscrit dans 1x107 cellules. Si des DLT sont observés à 1x107 cellules, le recrutement sera suspendu et le Comité d'examen des données (DRC) se réunira pour déterminer la faisabilité d'une réduction supplémentaire de la dose. Pour les 3 patients traités au niveau de dose 2 (5x107 cellules), de même si 1 DLT est observé, 3 patients supplémentaires seront inscrits à ce niveau de dose. Si > 1 DLT est observé sur les 6 patients, la dose sera réduite au niveau de dose 1 et le reste des patients sera inscrit à 2,5 x 107 cellules. Chaque patient recevra au moins une perfusion de TSA-T et pourra recevoir un maximum de 8 perfusions au total si suffisamment de cellules TSA-T sont disponibles. Pour toute perfusion suivant la première perfusion, si l'approvisionnement en TSA-T d'un patient est insuffisant pour atteindre la dose au niveau de dose d'inscription, la perfusion finale peut être administrée à un niveau de dose inférieur à la discrétion du médecin traitant. Les première et deuxième perfusions seront administrées à au moins 42 jours d'intervalle et les perfusions supplémentaires seront espacées d'au moins 28 jours. Si les patients ont une réponse de maladie stable ou meilleure selon les critères iRANO lors de l'évaluation après la deuxième perfusion OU s'ils ont une stabilité clinique et une évaluation clinique d'une possible pseudo-progression à l'IRM malgré l'apparition d'une progression radiographique (voir ci-dessous), ils sont éligibles pour recevoir jusqu'à 6 perfusions supplémentaires de TSA-T à des intervalles d'au moins 28 jours tant que des cellules TSA-T sont disponibles. Chaque perfusion supplémentaire sera la même que le niveau de dose d'inscription (c'est-à-dire aucune augmentation de dose ultérieure).

Avant la première perfusion, si l'approvisionnement en TSA-T d'un patient est insuffisant pour le niveau de dose auquel le patient est assigné, le patient peut recevoir des TSA-T à une dose plus faible avec un minimum de 1 x 107 cellules. Ces patients ne compteront pas pour l'objectif global de sécurité et seront remplacés pour cet objectif, bien qu'ils compteront pour l'objectif de faisabilité d'identification et de production de produits TSA-T adéquats. Si des patients cliniquement stables sont considérés comme présentant une possible pseudo-progression, ils peuvent alors toujours être éligibles à la perfusion si l'imagerie en série et les évaluations cliniques démontrent une stabilité plus compatible avec une pseudo-progression. Chez ces patients, l’évaluation de la maladie après l’imagerie qui soulève d’abord une préoccupation de pseudo-progression (maladie évolutive potentielle versus pseudo-progression) doit être au moins stable par rapport à l’analyse initiale démontrant une hypertrophie de la taille de la tumeur.