Immunoterapia per tumori cerebrali pediatrici maligni mediante terapia cellulare adottiva (IMPACT) (IMPACT)

Questo studio sarà condotto presso il Children's National Hospital (CNH) di Washington, DC. I prodotti TSA-T saranno fabbricati presso lo stabilimento di terapia cellulare Good Manufacturing Practice (GMP) presso CNH. I pazienti arruolati nello studio riceveranno le loro infusioni presso CNH.

Questo è uno studio di fase 1 che tratta bambini con tumore residuo misurabile dopo resezione definitiva. I tumori residui possono trovarsi nel sito primario o in depositi metastatici. I pazienti saranno trattati con la terapia standard comprendente 3 cicli di chemioterapia di induzione (vincristina, ciclofosfamide, cisplatino ed etoposide) e 3 cicli di consolidamento (carboplatino e tiotepa, seguiti da un'infusione di cellule staminali autologhe del sangue periferico (PBSC)). La prima dose di TSA-T verrà infusa tramite un serbatoio Ommaya il giorno 0, ovvero 1-5 giorni dopo il salvataggio del PBSC dal ciclo di consolidamento finale. I pazienti riceveranno il prodotto TSA-T secondo la tabella seguente fino al raggiungimento della dose raccomandata per la fase 2 (RP2D).

Tre pazienti verranno arruolati al livello di dose 1 (2,5x107 cellule) e monitorati per almeno 42 giorni durante il periodo di monitoraggio della sicurezza. Se si osservano 2 DLT, la dose verrà ridotta al livello di dose -1 (1x107 cellule). Se non si osserva DLT, altri 3 pazienti verranno arruolati al livello di dose 2 (5x107 cellule). Se si osserva 1 DLT, altri 3 pazienti verranno arruolati al livello di dose 1 (2,5x107 cellule) per completare il periodo di monitoraggio della sicurezza di 42 giorni. Dopo questi primi 6 pazienti, verrà effettuata un'analisi provvisoria per valutare gli eventi avversi (AE). Se è presente ≤1 DLT in questi primi 6 pazienti e nessun altro serio problema di sicurezza, il resto dell'arruolamento pianificato di 12 pazienti verrà arruolato al livello di dose 2 (5x107 cellule). Se si osserva >1 DLT nei primi 6 pazienti, la dose verrà ridotta a 1x107 cellule e altri 3 pazienti verranno arruolati e monitorati per il periodo di monitoraggio della sicurezza di 42 giorni. Se non vengono rilevate ulteriori DLT, il resto della registrazione pianificata di 12 verrà registrato in 1x107 celle. Se si osservano DLT a 1x107 cellule, l'arruolamento verrà sospeso e il Data Review Committee (DRC) si riunirà per determinare la fattibilità di un'ulteriore riduzione della dose. Per i 3 pazienti trattati al livello di dose 2 (5x107 cellule), analogamente se si osserva 1 DLT, verranno arruolati ulteriori 3 pazienti a questo livello di dose. Se si osserva >1 DLT su 6 pazienti, la dose verrà ridotta al livello di dose 1 e il resto dei pazienti verrà arruolato a 2,5x107 cellule. Ciascun paziente riceverà almeno un'infusione di TSA-T e potrà ricevere un massimo di 8 infusioni totali se sono disponibili cellule TSA-T sufficienti. Per qualsiasi infusione successiva alla prima, se la fornitura di TSA-T di un paziente è insufficiente a soddisfare la dose prevista per l'arruolamento, l'infusione finale può essere somministrata a un livello di dose inferiore a discrezione del medico curante. La prima e la seconda infusione verranno somministrate ad almeno 42 giorni di distanza l'una dall'altra e le ulteriori infusioni saranno distanziate di almeno 28 giorni l'una dall'altra. Se i pazienti hanno una risposta di malattia stabile o migliore secondo i criteri iRANO alla valutazione dopo la seconda infusione OPPURE se hanno stabilità clinica e una valutazione clinica di possibile pseudoprogressione alla MRI nonostante la comparsa di progressione radiografica (vedere di seguito), sono idonei a ricevere fino a 6 infusioni aggiuntive di TSA-T ad intervalli minimi di 28 giorni finché le cellule TSA-T sono disponibili. Ogni infusione aggiuntiva sarà uguale al livello di dose di registrazione (ovvero, senza successivo aumento della dose).

Prima della prima infusione, se la fornitura di TSA-T di un paziente è insufficiente per il livello di dose a cui è assegnato il paziente, il paziente può ricevere TSA-T a una dose inferiore con un minimo di 1x107 cellule. Questi pazienti non conteranno per l’obiettivo di sicurezza generale e saranno sostituiti per tale obiettivo, sebbene conteranno per l’obiettivo di fattibilità di identificare e produrre prodotti TSA-T adeguati. Se si ritiene che i pazienti clinicamente stabili abbiano una possibile pseudoprogressione, questi pazienti potrebbero comunque essere idonei all’infusione se l’imaging seriale e le valutazioni cliniche dimostrano una stabilità più coerente con la pseudoprogressione. In questi pazienti, la valutazione della malattia dopo l'imaging che per primo solleva la preoccupazione per la pseudoprogressione (potenziale malattia progressiva rispetto alla pseudoprogressione) deve essere almeno stabile rispetto alla scansione iniziale che dimostra l'aumento delle dimensioni del tumore.