Immunotherapie voor kwaadaardige hersentumoren bij kinderen met behulp van adoptieve cellulaire therapie (IMPACT) (IMPACT)

Deze studie zal worden uitgevoerd in het Children's National Hospital (CNH) in Washington, DC. TSA-T-producten zullen worden vervaardigd in de Good Manufacturing Practice (GMP)-faciliteit voor celtherapie bij CNH. Patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zullen hun infusies bij CNH ontvangen.

Dit is een fase 1-onderzoek waarbij kinderen worden behandeld met een resterende meetbare tumor na definitieve resectie. Resterende tumoren kunnen zich op de primaire plaats bevinden of metastatische afzettingen. Patiënten zullen worden behandeld met standaardbehandeling, waaronder 3 inductiechemotherapiecycli (vincristine, cyclofosfamide, cisplatine en etoposide) en 3 consolidatiecycli (carboplatine en thiotepa, gevolgd door een infusie van autologe perifere bloedstamcellen (PBSC's)). De eerste dosis TSA-T zal via een Ommaya-reservoir worden geïnfundeerd op dag 0, wat 1-5 dagen zal zijn na de redding van PBSC uit de laatste consolidatiecyclus. Patiënten zullen het TSA-T-product ontvangen volgens onderstaande tabel totdat de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) is bereikt.

Er zullen drie patiënten worden geïncludeerd op dosisniveau 1 (2,5 x 107 cellen) en gedurende ten minste 42 dagen worden gevolgd tijdens de veiligheidsmonitoringperiode. Als er 2 DLT's worden waargenomen, wordt de dosis gedeëscaleerd naar dosisniveau -1 (1x107 cellen). Als er geen DLT wordt waargenomen, worden er nog 3 patiënten geïncludeerd op dosisniveau 2 (5x107 cellen). Als er 1 DLT wordt waargenomen, worden er nog eens 3 patiënten geïncludeerd op dosisniveau 1 (2,5 x 107 cellen) om de veiligheidsmonitoringperiode van 42 dagen te voltooien. Na deze eerste zes patiënten zal er een tussentijdse analyse plaatsvinden om de bijwerkingen te evalueren. Als er ≤1 DLT is bij deze eerste 6 patiënten en er geen andere ernstige veiligheidsproblemen zijn, zal de rest van de geplande rekrutering van 12 patiënten worden geïncludeerd op dosisniveau 2 (5x107 cellen). Als bij de eerste 6 patiënten >1 DLT wordt waargenomen, wordt de dosis verlaagd tot 1x107 cellen en worden nog eens 3 patiënten geïncludeerd en gevolgd gedurende de veiligheidsmonitoringperiode van 42 dagen. Als er geen verdere DLT's worden aangetroffen, wordt de rest van de geplande inschrijving van 12 ingeschreven op 1x107 cellen. Als er DLT's worden waargenomen bij 1x107 cellen, wordt de inschrijving opgeschort en zal het Data Review Committee (DRC) bijeenkomen om de haalbaarheid van een verdere dosisverlaging te bepalen. Voor de 3 patiënten die op dosisniveau 2 (5x107 cellen) worden behandeld, zullen, op dezelfde manier als 1 DLT wordt waargenomen, nog eens 3 patiënten op dit dosisniveau worden geïncludeerd. Als >1 DLT wordt waargenomen bij de 6 patiënten, wordt de dosis gedeëscaleerd naar dosisniveau 1 en wordt de rest van de patiënten geïncludeerd met 2,5 x 107 cellen. Elke patiënt krijgt ten minste één TSA-T-infusie en kan in totaal maximaal 8 infusies krijgen als er voldoende TSA-T-cellen beschikbaar zijn. Voor elke infusie na de eerste infusie geldt dat als de TSA-T-voorraad van een patiënt onvoldoende is om aan de dosis op het inschrijvingsdosisniveau te voldoen, de laatste infusie naar goeddunken van de behandelend arts op een lager dosisniveau kan worden toegediend. De eerste en tweede infusie zullen met een tussenpoos van ten minste 42 dagen worden toegediend en de extra infusies zullen met een tussenpoos van ten minste 28 dagen worden toegediend. Als patiënten bij de evaluatie na de tweede infusie een stabiele ziektereactie of beter hebben volgens de iRANO-criteria OF als ze klinische stabiliteit hebben en een klinische beoordeling hebben van mogelijke pseudoprogressie op MRI ondanks het optreden van radiografische progressie (zie hieronder), komen ze in aanmerking voor maximaal 6 extra infusies van TSA-T krijgen met een interval van minimaal 28 dagen, zolang er TSA-T-cellen beschikbaar zijn. Elke extra infusie zal hetzelfde zijn als het inschrijvingsdosisniveau (d.w.z. geen daaropvolgende dosisescalatie).

Als de voorraad TSA-T van een patiënt voorafgaand aan de eerste infusie onvoldoende is voor het dosisniveau waaraan de patiënt is toegewezen, kan de patiënt TSA-Ts in een lagere dosis krijgen met een minimum van 1x107 cellen. Deze patiënten tellen niet mee voor de algemene veiligheidsdoelstelling en worden vervangen voor die doelstelling, hoewel ze wel meetellen voor de haalbaarheidsdoelstelling van het identificeren en produceren van adequate TSA-T-producten. Als wordt aangenomen dat patiënten die klinisch stabiel zijn mogelijk pseudoprogressie hebben, kunnen deze patiënten mogelijk nog steeds in aanmerking komen voor infusie als seriële beeldvorming en klinische beoordelingen stabiliteit aantonen die het meest consistent is met pseudoprogressie. Bij deze patiënten moet de ziektebeoordeling na de beeldvorming die voor het eerst aanleiding geeft tot bezorgdheid over pseudoprogressie (potentiële progressieve ziekte versus pseudoprogressie) op zijn minst stabiel zijn vergeleken met de initiële scan die een grotere tumoromvang aantoont.