Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening（荷兰语）/解决未解决的问题（英语） (ZOEMBA/STU)

基本原理：先天性代谢缺陷 (IEM) 是一种单基因疾病，其中生化途径的损伤是疾病病理生理学的固有特征。 器官功能障碍是由于中毒和/或代谢物储存以及能量和构建模块的缺乏造成的。 IEM 的快速诊断可以启动针对性治疗（例如 饮食）减缓或阻止疾病的退化性质，从而显着降低发病率和死亡率。 诊断还可以为患者及其家人提供预测、获得社区服务和准确的遗传咨询。 由于表型异质性和复杂、昂贵的诊断测试，诊断 IEM 可能是一项重大挑战。 全外显子组/基因组测序 (WES/WGS) 彻底改变了罕见疾病和 IEM 的诊断方法，但仍对超过 50% 的病例给出阴性或不确定的结果。 添加其他组学技术（代谢组学、糖组学、脂质组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学）与集成生物信息学可提高诊断率，因为它可能指出允许仔细检查基因组数据中基因的缺陷途径，反之亦然：它生成有害功能的证据意义不明的 DNA 变异 (VUS) 的影响。 在这项研究中，我们将联合我们国家的专业知识，应用多组学方法来更大规模地解决代谢表型患者尚未解决的遗传基础问题。

目的：整合基因组学 (WES/WGS) 和其他组学技术，在 500 名具有无法解释的代谢表型且标准护理（遗传和代谢评估）无法提供诊断的患者（儿童和成人）中找到遗传原因。

研究设计：一项前瞻性、诊断性（深度表型分析、WES/WGS 和泛组学）多中心队列研究。

研究人群：有临床（和/或家族）病史和异常额外检查（体格（神经学）/生化/放射学/遗传学）怀疑 IEM 且未经诊断的有行为能力的患者（所有年龄/性别）。

主要研究参数/终点：1）遗传变异的鉴定以及与其生化和表型异常的比对； 2) 评估组合 WES/WGS 和组学技术的诊断效果 使用的方法：将具有无法解释的代谢表型的患者转介（在纸上）并由 ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening) 团队进行讨论。 将对所有参与者进行临床表型分析、WES 数据的生物信息学重新分析和其他代谢组学。 如果仍未做出诊断，则结合深度 WES、WGS、糖组学、脂质组学、表观基因组学、转录组学和/或蛋白质组学制定定制诊断计划，导致：已知的 IEM、候选变异或无诊断。 如果出现变异，将进行额外的功能研究（酶分析、靶向组学、CRISPR/CAS、细胞系）以确认遗传变异对蛋白质功能的影响。 当仍未确定诊断时，通过国际数据库进行匹配（遗传/表型）可能会导致诊断。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：

该研究涉及临床数据的收集、对先前分析的遗传数据的重新分析、额外的“组学”和功能测试。 所有参与者将接受本研究 1 至 3 次临床就诊（在转诊的 UMC），并最多与 arts-onderzoeker 进行 2 次电话预约。 只要有可能，研究访问将与定期医院访问结合起来。 将收集临床数据（临床史、家族史、体检、咨询、额外的实验室和/或放射学检查）。 所有参与者在第一次研究访问时都将进行体检以及血液和尿液采样。 任何其他已有的生物样本（例如储存的细胞系、干血斑、脑脊液（CSF））将被收集用于重新分析。 对于选定的患者，将在第二次临床研究访视时进行皮肤活检，以用于功能研究。 参与者的潜在负担是：额外的研究访问、诊断程序（例如 血液、尿液采样和皮肤活检），以及对诊断的新的（错误的）希望/不确定性。 所有参与者的潜在好处包括：有机会建立诊断，提供有关预后的信息、管理（细化）、具有精确复发风险的遗传咨询和产前诊断选项。