Søgtocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (hollandsk)/ Solve The Unsolved (engelsk) (ZOEMBA/STU)

Begrundelse: Inborn Errors of Metabolism (IEM) er monogene tilstande, hvor svækkelsen af ​​en biokemisk vej er iboende for sygdommens patofysiologi. Organdysfunktion skyldes forgiftning og/eller opbevaring af metabolitter, samt mangel på energi og byggesten. Hurtig diagnose af IEM muliggør initiering af målrettet behandling (f.eks. diæt) bremse eller standse sygdommens degenerative karakter, hvilket resulterer i signifikant reduktion af sygelighed og dødelighed. En diagnose muliggør også prognosticering, adgang til samfundstjenester og nøjagtig genetisk rådgivning for patienten og hans/hendes familie. Diagnosticering af IEM kan være en stor udfordring på grund af fænotypisk heterogenitet og komplekse, dyre diagnostiske tests. Hele exome/genom-sekventering (WES/WGS) har revolutioneret diagnostik af sjældne sygdomme og IEM, men giver stadig et negativt eller inkonklusivt resultat i >50% af tilfældene. Tilføjelse af andre omics-teknologier (metabolomics, glycomics, lipidomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics) med integreret bioinformatik øger det diagnostiske udbytte, da det kan pege på den defekte vej, der tillader granskning af gener i genomiske data eller omvendt: det genererer beviser for den skadelige funktionelle virkningen af ​​en DNA-variant af ukendt betydning (VUS). I denne undersøgelse vil vi forene vores nationale ekspertise og anvende en multi-omics tilgang til at løse det uløste genetiske grundlag for patienter med en metabolisk fænotype i større skala.

Formål: Integrering af genomiske (WES/WGS) og andre -omics-teknologier for at finde de genetiske årsager hos 500 patienter (børn og voksne) med en uforklarlig metabolisk fænotype, hvor standardbehandling (genetisk og metabolisk evaluering) ikke gav en diagnose .

Studiedesign: Et prospektivt, diagnostisk (dyb fænotyping, WES/WGS og pan-omics) multicenter kohortestudie.

Undersøgelsespopulation: (u)udygtige patienter (alle aldre/begge køn) med en klinisk (og/eller familie) historie og unormal supplerende undersøgelse (fysisk (neurologisk)/ biokemisk/ radiologisk/ genetisk), mistænkelige for en IEM, uden diagnose.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: 1) identifikation af en genetisk variant og tilpasning til dens biokemiske og fænotypiske abnormiteter; 2) evaluering af det diagnostiske udbytte af kombinerede WES/WGS og omics-teknikker Anvendte metoder: Patienter med uforklarlige metaboliske fænotyper henvises (på papir) og diskuteres af ZOEMBA-teamet (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). Klinisk fænotypning, bioinformatisk reanalyse af WES-data og yderligere metabolomik vil blive udført hos alle deltagere. Hvis der stadig ikke stilles en diagnose, laves en skræddersyet diagnostisk plan, der kombinerer dyb WES, WGS, glykomik, lipidomik, epigenomik, transkriptomik og/eller proteomik, hvilket fører til: en kendt IEM, en kandidatvariant eller ingen diagnose. I tilfælde af en variant vil yderligere funktionelle undersøgelser (enzymatiske assays, målrettede omics, CRISPR/CAS, cellelinjer) blive udført for at bekræfte effekten af ​​den genetiske variant på proteinfunktionen. Når der stadig ikke er etableret en diagnose, kan matchmaking (genetisk/fænotypisk) gennem internationale databaser føre til en diagnose.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

Studiet involverer indsamling af kliniske data, reanalyse af tidligere analyserede genetiske data, yderligere "omics" og funktionel testning. Alle deltagere vil have mellem 1 og 3 kliniske besøg til denne undersøgelse (ved henvisnings UMC) og maksimalt 2 telefonaftaler med kunstforskeren. Studiebesøg vil så vidt muligt blive kombineret med almindelige hospitalsbesøg. Kliniske data (klinisk historie, familiehistorie, fysisk undersøgelse, konsultationer, yderligere laboratorie- og/eller radiologiske undersøgelser) vil blive indsamlet. En fysisk undersøgelse og blod- og urinprøver vil blive udført hos alle deltagere ved deres første studiebesøg. Alle andre allerede tilgængelige biologiske prøver (f.eks. lagrede cellelinjer, tørrede blodpletter, cerebrospinalvæske (CSF)) vil blive indsamlet til re-analyse. For et udvalg af patienter vil der blive udført en hudbiopsi ved det 2. kliniske studiebesøg til brug for funktionelle undersøgelser. Potentielle byrder for deltagerne er: de yderligere undersøgelsesbesøg, diagnostiske procedurer (f.eks. blod, urinprøvetagning og hudbiopsi), samt fornyet (falsk) håb/usikkerhed om at finde en diagnose. Den potentielle fordel for alle deltagere omfatter: muligheden for at etablere en diagnose, der giver information om prognose, (forfinelse af) behandling, genetisk rådgivning med præcis risiko for tilbagefald og mulighed(er) for prænatal diagnose.