Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (голландский)/ Solve The Unsolved (английский) (ZOEMBA/STU)

Обоснование: Врожденные нарушения метаболизма (ВНО) представляют собой моногенные состояния, при которых нарушение биохимического пути является неотъемлемой частью патофизиологии заболевания. Дисфункция органов возникает в результате интоксикации и/или накопления метаболитов, а также нехватки энергии и строительных блоков. Быстрая диагностика ИЭМ позволяет начать целенаправленное лечение (например, диета), замедляющая или останавливающая дегенеративный характер заболевания, что приводит к значительному снижению заболеваемости и смертности. Диагноз также обеспечивает прогнозирование, доступ к общественным услугам и точное генетическое консультирование для пациента и его/ее семьи. Диагностика ИЭМ может быть серьезной проблемой из-за фенотипической гетерогенности и сложных, дорогих диагностических тестов. Секвенирование полного экзома/генома (WES/WGS) произвело революцию в диагностике редких заболеваний и ИЭМ, но до сих пор дает отрицательный или неубедительный результат в >50% случаев. Добавление других омических технологий (метаболомики, гликомики, липидомики, эпигеномики, транскриптомики, протеомики) к интегрированной биоинформатике увеличивает диагностическую эффективность, поскольку может указывать на дефектный путь, позволяющий тщательно изучать гены в геномных данных, или наоборот: генерирует доказательства вредного функционального воздействия. воздействие вариантов ДНК неизвестного значения (ВУС). В этом исследовании мы объединим наш национальный опыт и применим мультиомический подход для решения нерешенной генетической основы пациентов с метаболическим фенотипом в более широком масштабе.

Цель: Интеграция геномных (WES/WGS) и других технологий -омики для выявления генетических причин у 500 пациентов (детей и взрослых) с необъяснимым метаболическим фенотипом, у которых стандартное лечение (генетическая и метаболическая оценка) не позволило поставить диагноз. .

Дизайн исследования: проспективное диагностическое (глубокое фенотипирование, WES/WGS и паномика) многоцентровое когортное исследование.

Исследуемая популяция: (не)дееспособные пациенты (всех возрастов/оба пола) с клиническим (и/или семейным) анамнезом и отклонениями от нормы при дополнительном обследовании (физическом (неврологическом)/биохимическом/радиологическом/генетическом), подозрительном на ИЭМ, без диагноза.

Основные параметры/конечные точки исследования: 1) идентификация генетического варианта и соответствие его биохимическим и фенотипическим отклонениям; 2) оценка диагностической эффективности комбинированных методов WES/WGS и омики. Используемые методы: Пациенты с необъяснимыми метаболическими фенотипами направляются (на бумаге) и обсуждаются командой ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). Всем участникам будет проведено клиническое фенотипирование, биоинформационный повторный анализ данных WES и дополнительная метаболомика. В случае, если диагноз по-прежнему не установлен, составляется индивидуальный диагностический план, сочетающий глубокие WES, WGS, гликомику, липидомику, эпигеномику, транскриптомику и/или протеомику, что приводит к: известному IEM, варианту-кандидату или отсутствию диагноза. В случае варианта будут проведены дополнительные функциональные исследования (ферментативные анализы, таргетные омики, CRISPR/CAS, клеточные линии) для подтверждения влияния генетического варианта на функцию белка. Если диагноз еще не установлен, поиск совпадений (генетических/фенотипических) через международные базы данных может привести к установлению диагноза.

Характер и масштабы бремени и рисков, связанных с участием, выгодами и групповой принадлежностью:

Исследование предполагает сбор клинических данных, повторный анализ ранее проанализированных генетических данных, дополнительные «омики» и функциональное тестирование. У всех участников будет от 1 до 3 клинических посещений для этого исследования (в UMC направления) и максимум 2 телефонных встречи с специалистом по искусству. По возможности учебные визиты будут сочетаться с регулярными посещениями больницы. Будут собраны клинические данные (история болезни, семейный анамнез, физическое обследование, консультации, дополнительные лабораторные и/или радиологические исследования). Физический осмотр и забор крови и мочи будут проведены у всех участников во время их первого визита в рамках исследования. Любые другие уже доступные биологические образцы (например, сохраненные клеточные линии, высохшие пятна крови, спинномозговая жидкость (СМЖ)) будут собраны для повторного анализа. Для отбора пациентов биопсия кожи будет проводиться во время 2-го визита для проведения функциональных исследований. Потенциальными трудностями для участников являются: дополнительные учебные визиты, диагностические процедуры (например, анализ крови, мочи и биопсия кожи), а также возобновление (ложной) надежды/неуверенности в установлении диагноза. Потенциальная польза для всех участников включает в себя: возможность установить диагноз, предоставив информацию о прогнозе, (уточнение) лечения, генетическое консультирование с точным указанием риска рецидива и вариантов пренатальной диагностики.