Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (Nederlands)/ Solve The Unsolved (Engels) (ZOEMBA/STU)

Achtergrond: Aangeboren fouten in het metabolisme (IEM) zijn monogene aandoeningen waarbij de verslechtering van een biochemische route intrinsiek is aan de pathofysiologie van de ziekte. Orgaandisfunctie is het gevolg van intoxicatie en/of opslag van metabolieten, evenals een tekort aan energie en bouwstenen. Snelle diagnose van IEM maakt het mogelijk een gerichte behandeling te starten (bijv. dieet) waardoor de degeneratieve aard van de ziekte wordt vertraagd of gestopt, wat resulteert in een aanzienlijke vermindering van de morbiditeit en mortaliteit. Een diagnose maakt ook prognose, toegang tot gemeenschapsdiensten en nauwkeurige genetische counseling voor de patiënt en zijn/haar familie mogelijk. Het diagnosticeren van IEM kan een grote uitdaging zijn vanwege de fenotypische heterogeniteit en complexe, dure diagnostische tests. Whole exome/genoomsequencing (WES/WGS) heeft een revolutie teweeggebracht in de diagnostiek van zeldzame ziekten en IEM, maar geeft nog steeds een negatief of onduidelijk resultaat in> 50% van de gevallen. Toevoeging van andere omics-technologieën (metabolomics, glycomics, lipidomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics) met geïntegreerde bio-informatica verhoogt de diagnostische opbrengst, omdat dit kan wijzen op de defecte route die het mogelijk maakt genen in genomische gegevens nauwkeurig te onderzoeken, of omgekeerd: het genereert bewijs van de schadelijke functionele impact van een DNA-variant van onbekende betekenis (VUS). In deze studie zullen we onze nationale expertises verenigen en een multi-omics-aanpak toepassen om de onopgeloste genetische basis van patiënten met een metabolisch fenotype op grotere schaal op te lossen.

Doelstelling: Het integreren van genomische (WES/WGS) en andere -omics-technologieën om de genetische oorzaken te vinden bij 500 patiënten (kinderen en volwassenen) met een onverklaard metabolisch fenotype bij wie de standaardzorg (genetische en metabolische evaluatie) geen diagnose opleverde .

Studieopzet: Een prospectieve, diagnostische (diepe fenotypering, WES/WGS en pan-omics) multicenter cohortstudie.

Onderzoekspopulatie: (on)geschikte patiënten (alle leeftijden/beide geslachten) met een klinische (en/of familiale) voorgeschiedenis en abnormaal aanvullend onderzoek (fysiek (neurologisch)/biochemisch/radiologisch/genetisch) verdacht op een IEM, zonder diagnose.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: 1) identificatie van een genetische variant en afstemming op de biochemische en fenotypische afwijkingen ervan; 2) evalueren van de diagnostische opbrengst van gecombineerde WES/WGS- en omics-technieken. Gebruikte methoden: Patiënten met onverklaarde metabole fenotypes worden (op papier) doorverwezen en besproken door het team ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). Klinische fenotypering, bioinformatische heranalyse van WES-gegevens en aanvullende metabolomics zullen bij alle deelnemers worden uitgevoerd. Indien er nog steeds geen diagnose wordt gesteld, wordt een diagnostisch plan op maat gemaakt waarin deep WES, WGS, glycomics, lipidomics, epigenomics, transcriptomics en/of proteomics worden gecombineerd, resulterend in: een bekende IEM, een kandidaatvariant of geen diagnose. In geval van een variant zullen aanvullende functionele studies (enzymatische testen, gerichte omics, CRISPR/CAS, cellijnen) worden uitgevoerd om het effect van de genetische variant op de eiwitfunctie te bevestigen. Als er nog steeds geen diagnose is gesteld, kan matchmaking (genetisch/fenotypisch) via internationale databases tot een diagnose leiden.

Aard en omvang van de lasten en risico’s die verbonden zijn aan deelname, voordeel en verbondenheid met de groep:

De studie omvat het verzamelen van klinische gegevens, heranalyse van eerder geanalyseerde genetische gegevens, aanvullende "omics" en functionele tests. Alle deelnemers hebben voor dit onderzoek tussen de 1 en 3 klinische bezoeken (in het UMC van verwijzing) en maximaal 2 telefonische afspraken met de arts-onderzoeker. Waar mogelijk worden studiebezoeken gecombineerd met reguliere ziekenhuisbezoeken. Klinische gegevens (klinische geschiedenis, familiegeschiedenis, lichamelijk onderzoek, consultaties, aanvullend laboratorium- en/of radiologisch onderzoek) zullen worden verzameld. Bij alle deelnemers zal bij hun eerste studiebezoek een lichamelijk onderzoek en bloed- en urinemonsters worden uitgevoerd. Alle andere reeds beschikbare biologische monsters (bijv. opgeslagen cellijnen, gedroogde bloedvlekken, hersenvocht (CSV)) zullen worden verzameld voor heranalyse. Bij een selectie van patiënten zal tijdens het tweede klinische studiebezoek een huidbiopsie worden uitgevoerd ten behoeve van functionele onderzoeken. Potentiële lasten voor deelnemers zijn: de extra studiebezoek(en), diagnostische procedures (bijv. bloed, urineafname en huidbiopsie), evenals hernieuwde (valse) hoop/onzekerheid over het vinden van een diagnose. De potentiële voordelen voor alle deelnemers zijn onder meer: ​​de mogelijkheid om een ​​diagnose te stellen die informatie geeft over de prognose, (verfijning van) de behandeling, genetische counseling met nauwkeurig herhalingsrisico en optie(s) voor prenatale diagnose.