Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (holland)/ Solve The Unsolved (angol) (ZOEMBA/STU)

Indoklás: Az anyagcsere veleszületett hibái (IEM) olyan monogén állapotok, amelyekben a biokémiai folyamatok károsodása a betegség patofiziológiájának velejárója. A szervi működési zavar a mérgezés és/vagy a metabolitok tárolása, valamint az energia- és építőelemek hiánya miatt következik be. Az IEM gyors diagnózisa lehetővé teszi a célzott kezelés megkezdését (pl. diéta) lassítja vagy leállítja a betegség degeneratív jellegét, ami jelentősen csökkenti a morbiditást és a mortalitást. A diagnózis lehetővé teszi a prognózist, a közösségi szolgáltatásokhoz való hozzáférést és a pontos genetikai tanácsadást a beteg és családja számára. Az IEM diagnosztizálása komoly kihívást jelenthet a fenotípusos heterogenitás és a bonyolult, költséges diagnosztikai tesztek miatt. A teljes exome/genom szekvenálás (WES/WGS) forradalmasította a ritka betegségek diagnosztikáját és az IEM-et, de az esetek több mint 50%-ában még mindig negatív vagy nem meggyőző eredményt ad. Más omikai technológiák (metabolomika, glikomika, lipidomika, epigenomika, transzkriptomika, proteomika) integrált bioinformatikával való kiegészítése növeli a diagnosztikai hozamot, mivel utalhat a hibás útvonalra, amely lehetővé teszi a gének vizsgálatát a genomikai adatokban, vagy fordítva: bizonyítékot generál a káros funkcionális működésre. ismeretlen jelentőségű DNS-változatok (VUS) hatása. Ebben a tanulmányban egyesítjük nemzeti szakértelmünket, és multi-omikus megközelítést alkalmazunk a metabolikus fenotípusú betegek megoldatlan genetikai alapjainak szélesebb körű megoldására.

Célkitűzés: Genomikai (WES/WGS) és egyéb -omikai technológiák integrálása a genetikai okok feltárása érdekében 500 olyan megmagyarázhatatlan metabolikus fenotípusú betegnél (gyerekek és felnőttek), akiknél a standard ellátás (genetikai és metabolikus értékelés) nem adott diagnózist .

Vizsgálatterv: Prospektív, diagnosztikus (mély fenotipizálás, WES/WGS és pan-omika) többközpontú kohorsz vizsgálat.

Vizsgálati populáció: cselekvőképtelen betegek (mindkét életkorban/mindkét nemben), akiknek klinikai (és/vagy családi) anamnézisük van és kóros kiegészítő vizsgálat (fizikai (neurológiai)/biokémiai/radiológiai/genetikai) gyanús IEM-re, diagnózis nélkül.

Főbb vizsgálati paraméterek/végpontok: 1) genetikai variáns azonosítása és biokémiai és fenotípusos eltéréseihez való igazodás; 2) a kombinált WES/WGS és omics technikák diagnosztikai hozamának értékelése Alkalmazott módszerek: A megmagyarázhatatlan metabolikus fenotípusú betegeket (papíron) a ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening) csapata utalja be és vitatja meg. Minden résztvevőnél klinikai fenotipizálást, a WES adatok bioinformatikai újraelemzését és további metabolomikát végeznek. Abban az esetben, ha még mindig nem kerül sor diagnózisra, személyre szabott diagnosztikai tervet készítenek, amely kombinálja a mély WES-t, a WGS-t, a glikomikát, a lipidomikát, az epigenomikát, a transzkriptomikát és/vagy a proteomikát, ami a következőkhöz vezet: ismert IEM, jelölt variáns vagy diagnózis hiánya. Változat esetén további funkcionális vizsgálatok (enzimatikus vizsgálatok, célzott omika, CRISPR/CAS, sejtvonalak) kerülnek elvégzésre a genetikai variáns fehérjeműködésre gyakorolt ​​hatásának megerősítésére. Ha még mindig nem állítják fel a diagnózist, a nemzetközi adatbázisokon keresztüli (genetikai/fenotipikus) párkeresés vezethet diagnózishoz.

A részvételhez, a haszonhoz és a csoporthoz való kötődéshez kapcsolódó teher és kockázatok jellege és mértéke:

A tanulmány magában foglalja a klinikai adatok gyűjtését, a korábban elemzett genetikai adatok újraelemzését, további "ómikát" és funkcionális tesztelést. Minden résztvevőnek 1-3 klinikai látogatása lesz ehhez a vizsgálathoz (a beutalási UMC-ben), és legfeljebb 2 telefonos találkozóra kerül sor az arts-onderzoekerrel. Lehetőség szerint a tanulmányi látogatásokat rendszeres kórházi látogatásokkal kombinálják. A klinikai adatok (klinikai anamnézis, családi anamnézis, fizikális vizsgálat, konzultációk, további laboratóriumi és/vagy radiológiai vizsgálatok) összegyűjtésre kerül. Az első vizsgálati látogatás alkalmával minden résztvevőnél fizikális vizsgálatot, valamint vér- és vizeletmintát kell végezni. Minden más, már rendelkezésre álló biológiai mintát (pl. tárolt sejtvonalak, kiszáradt vérfoltok, agy-gerincvelői folyadék (CSF)) újraelemzés céljából gyűjtenek. A kiválasztott betegek esetében a 2. klinikai vizsgálati látogatás alkalmával bőrbiopsziát végeznek funkcionális vizsgálatok céljából. A résztvevők lehetséges terhei a következők: a további tanulmányi látogatás(ok), diagnosztikai eljárások (pl. vér-, vizeletmintavétel és bőrbiopszia), valamint a diagnózis felállításával kapcsolatos megújult (hamis) remény/bizonytalanság. A potenciális előnyök minden résztvevő számára a következők: a diagnózis felállításának lehetősége, amely információkat nyújt a prognózisról, a kezelés (finomítása), a genetikai tanácsadás pontos kiújulási kockázattal és a prenatális diagnózis lehetőségével.